嬰兒先天性高胰島素性低血糖癥1 例

劉凱林， 梁麗俊， 劉翠云， 徐玲玲， 于辛酉

（1.寧夏醫科大學，銀川 750004； 2.寧夏醫科大學總醫院兒科，銀川 750004； 3.寧夏醫科大學總醫院醫學實驗中心，銀川 750004）

嬰兒高胰島素性低血糖癥，也稱先天性高胰島素血癥（congenital hyperinsulinism，CHI），是由于胰島素過量分泌而出現低血糖的病癥[1]。本病臨床表現多種多樣，發病隱匿，由于持續反復性低血糖難以糾正，導致嬰兒不可逆性腦損傷甚至死亡[2-3]。本文報道1 例經基因檢測確診的嬰兒高胰島素性低血糖癥。

1 病歷資料

患兒，男，2 個月，因“間斷嘔吐 5 d，嗜睡1 d”入院。患兒系G1P1足月順產，出生體質量3400 g，出生時無搶救史。入院體格檢查：體溫36.8 ℃，呼吸 36 次/min，心率 155 次/min，血壓 113/73 mmHg，經皮血氧飽和度98%。神志清，煩躁哭鬧，不易安撫；頭圍42 cm，前囟平軟，豎頭欠佳，可逗笑，體質量6200 g，身長61 cm，全身皮膚無發紺；心肺腹無異常；神經系統檢查無異常。

入院后監測血糖濃度為1.6 mmol·L-1，立即予口服葡萄糖及母乳治療，半小時后復查靜脈血糖濃度為1.8 mmol·L-1；持續靜脈泵入葡萄糖治療下完善血氣分析pH 7.49，二氧化碳分壓（PCO2）28.40 mmHg，氧分壓（PO2）94.20 mmHg，堿剩余（BE）1.7 mmol·L-1；血常規示白細胞計數（WBC）4.08×109/L，紅細胞計數（RBC）3.86×1012/L，血紅蛋白（HGB）109.0 g·L-1，血小板計數（PLT）369.0×109/L；生化常規示谷草轉氨酶（AST）59.1 U·L-1，谷丙轉氨酶（ALT）87.7 U·L-1，葡萄糖（GLU）5.62 mmol·L-1；糖化血紅蛋白 2.4%，全血丙酮酸0.2 mmol·L-1，血清胰島素 8.3 mU·L-1，C 肽 1.02 ng·mL-1，生長激素 10.56 ng·mL-1。C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、血液凝固功能、甲狀腺功能、末梢血涂片、肝炎病毒及其他病毒檢查均未見異常。因患兒病程中有嘔吐、嗜睡等表現，結合入院時查體患兒哭鬧不易安撫、豎頭欠佳，為排除神經系統病變，完善顱腦CT 示：左頂部硬膜下弧形高密度影，建議進一步完善顱腦磁共振（MRI）檢查，行顱腦MRI 示雙側額頂部腦外間隙增寬，垂體MRI 未見明顯異常。神經運動發育評估提示運動發育落后。遺傳代謝病檢測氨基酸和酰基肉堿譜無異常；尿有機酸氣相質譜檢測丙酮酸增高。初步診斷：低血糖原因待查。

全外顯子檢測發現11 號染色體的KCNJ11基因的1 號外顯子存在雜合突變，突變位點為c.761C＞T，由于該突變導致第254 位編碼的氨基酸由脯氨酸（Pro）變為亮氨酸（Leu）。家系驗證結果提示：患兒父親攜帶該位點突變，見圖1。

2 討論

CHI 是一種較少見的常染色體遺傳性疾病，具有遺傳異質性、組織學異質性及臨床表現異質性，其特征表現為胰島β 細胞不受調控，使得胰島素分泌異常導致持續性低血糖[4]。約50%的患者為ABCC8 或KCNJ11 基因突變所致[5-7]。這兩個基因為ATP 敏感性鉀離子通道（KATP通道）的亞單位，當突變發生時，KATP通道功能受影響，胰島β 細胞膜持續去極化，導致胰島素大量分泌。CHI 尚無統一診斷標準，目前主要診斷標準包括[8-9]：（1）任意時間或餐后 2 h 內發作的低血糖，甚至在餐后1 h 內發作；（2）與低血糖不相適應的胰島素過多分泌，即低血糖發作時，伴CHI、低脂肪酸血癥、低酮血癥；（3）需要靜脈注射高糖以防止低血糖。

本例患兒全外顯子測序檢測到KCNJ11 基因突變，突變位點位于 chr11：17408878（GRCH38），c.761C＞T（p.Pro254Leu）。該位點已被 Tornovsky等[10]報道與 CHI 發病相關。KCNJ11 基因為 CHI第2 類常見致病基因。該基因導致CHI 的遺傳方式復雜，包括常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳[4]。本病例的家系分析提示：該位點來源于父親，父系遺傳的常染色體顯性遺傳基因突變，特點是患兒父親及患兒攜帶有相同的ABCC8 或KCNJ11 基因突變，患兒母親基因型正常。由于患者父親無糖尿病家族史，且近期體檢血糖水平提示正常。故該病發病機制可能為：（1）父源性單親二倍體。有報道[11-12]發現，11p15 區段的雜合性缺失，導致父源性的單親二倍體（UPD），使得胰腺病灶內β 細胞通道異常，從而使得胰島素異常分泌，導致相應的血糖水平降低。在11p15 區段內與細胞增殖相關的印跡基因異常表達也導致了胰島細胞局灶性增殖，從而形成局灶性腺瘤[12-14]。本病例可通過進行 CDKN1C、H19、IGF2 等的表達檢測來明確。（2）常染色體顯性遺傳的外顯不全。有研究[15]提示，在單基因突變的CHI 患者中，約85%來源于無癥狀的父親，且多為局灶性病變。本病例的可能遺傳機制為：外顯不全導致該病在父方無臨床表現或輕微癥狀，如某些生化指標異常而無臨床表現。由于KCNJ11 基因突變為隱性遺傳的父源性突變雜合缺失，多對二氮嗪治療無反應，而呈顯性遺傳方式的KCNJ11 突變所致CHI 對二氮嗪治療有反應[16]。故臨床可考慮后用二氮嗪進行實驗性治療，輔助判斷該病的遺傳方式。

綜上所述，一旦臨床考慮新生兒CHI，應盡快完善患兒及其父母的基因檢查，這不僅能確診新生兒CHI，還能幫助分析病因及病理學類型、判斷行PET/CT 檢查的必要性、預估對二氮嗪的治療反應，制訂最佳治療方案及臨床管理策略，以減少患兒神經系統后遺癥的發生，提高生命質量。