間質性肺病CT 定量分析研究進展

閆映秀 綜述 武志峰 審校

間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一組根據共同的臨床、影像學、生理學或病理因素進行分類的肺部疾病，病理改變由肺間質破壞（炎癥和纖維化改變）累及到肺實質改變（包括肺泡、肺泡管和細支氣管）［1,2］。在臨床上，ILD 最常見的疾病類型包括特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）［3］、過敏性肺泡炎（chronic hypersensitivity pneumonitis，CHP）［4］和結締組織間質性肺病（connective tissue disease related interstitial lung disease，CTD-ILD）［5］，其中IPF 的預后最差。ILD 的嚴重程度評估對患者治療方案具有指導作用，而目前尚未建立統一的量化評估標準。

在上個世紀，ILD 疾病的嚴重程度通常采用傳統的生理數據即肺功能參數進行分級，肺功能測量可量化生理損傷的程度，但結果波動性大，且對局部變化和早期疾病相對不敏感，也不能揭示疾病的形態學變化及異常空間分布特點［6］。而今，高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）廣泛應用于ILD的診斷［7-9］，例如，HRCT對于IPF的影像診斷陽性預測價值與病理診斷基本一致（90%～100%），不再需要通過肺活檢確定［8］。同時，諸多學者利用HRCT 對間質性肺病定量評估進行了探索，從早先的視覺半定量方法發展到計算機輔助CT 定量分析，包括密度閾值法、基于直方圖法、綜合分析法、肺血管定量法等，特別是近年來人工智能深度學習技術在間質性肺病CT 定量分析的應用發展迅速。

目前為止，仍沒有可被業界廣泛認可的疾病嚴重程度分級方法。本文對ILD 的多種CT 定量分析方法在疾病嚴重程度評估方面的研究進展作一綜述。

CT 視覺半定量評估

半定量評估是影像科醫生根據ILD 的各種影像學特征在各肺葉中分布的情況進行估算，即對標準層面病變范圍進行較為精確的估計，再對不同程度的病變賦予分值，最終通過計算標準層面不同程度病變的平均范圍，以加權方式得出病變積分［10］。此處半定量評估是單純CT 視覺評估，之所以稱為“半”定量，其是一種準確性比定量分析稍差的分析方法，雖然采用量化連續性數值進行嚴重程度評估，但不同學者對ILD 病變類型定義、累及范圍及嚴重程度的評估存在差異，因視覺評估致結果不精確，同時也使CT 半定量評估方法無統一標準［7,11,12］。

多項研究表明［13-16］，ILD 患者肺纖維化范圍和程度與疾病預后存在相關性。肺纖維化嚴重程度包括：磨玻璃影、肺實變、牽拉性支氣管擴張、網格影、蜂窩影；通過對影像學特征進行識別及評分，提出了多種基于視覺的半定量方法。Hwang 等［17］通過對72 例ILD 患者進行回顧性研究，提出了基于視覺的半定量CT 評估方法，但該方法忽略了牽拉性支氣管擴張對預后的影響，同時該方法是對肺部疾病總體病變范圍估算，缺乏對疾病分布特點的估算。Nurmi 等［18］提出了將影響預后的多種影像特征的肺部分布特點進行分級評分，同時加入了牽拉性支氣管擴張為評分特征，該方法最先試用于類風濕間質性肺炎，是否能推廣至所有間質性肺病有待研究。目前使用率最高且爭議最少的方法為Camiciottoli 等［19］提出的標準，定義磨玻璃影、肺實變影、小葉間隔增厚、網格狀影及蜂窩影分別為1 到5 分，病變類型評分由0 分到15分；根據支氣管肺段的分布將兩肺分為20 個肺段，累及肺段數目以3、9 為界定義為1 到3 分，病變累及范圍得分0 分到15 分，最后將兩者相加得到患者視覺評估分（0～30 分）。

半定量評估雖在一定程度上引入了定量的概念，但仍主要依賴于醫生的主觀判斷，導致該方法重復性差，耗時長，限制了可評估的圖像層數。此外即使是有經驗的醫師，觀察者自身及觀察者之間也存在很大差異，并且無法捕捉到一些重要的肺部短期變化特征。

CT 定量評估

臨床廣泛應用的CT 圖像閱片是主觀觀察性的、定性的判斷，而CT 定量是對CT 圖像進行測量和定量分析的方法。定量分析范圍可從簡單的閾值測量（對某一值范圍內單個像素進行計數）到紋理分析（捕捉形態和區域異質性）［20］。

1.密度閾值法

肺組織密度閾值法的主要原理為不同類型的病變在CT 圖像上表現為不同的CT 值，通過定義不同病變的CT 值范圍，以軟件分析密度閾值計算病變范圍。最初是針對肺氣腫量化的單閾值密度定量分析，而后發展成雙閾值量化間質性肺病。對HRCT 上各種影像學特征的病變范圍進行量化，用于評估病情動態變化及治療效果。近年來，多位學者［21-24］使用OsiriX 軟件對ILD 進行定量評估，分別定義ILD 病變CT 閾值范圍存在差異，計算ILD 病變體積占總肺容積百分比，與肺功能各參數呈不同程度相關。Ohkubo 等［25］提出將正常密度肺體積占全肺體積的百分比進行定量計算，通過對175 例IPF 患者病死率分析，結果顯示該百分比定量數值可作為影響預后因素。

密度閾值法的優點在于CT 值提供了清晰的分界點，具有一定可行性和普適性，這項技術與基于視覺的半定量評估存在較高的一致性［26］。目前常使用閾值-950 HU、-750 HU 區分肺氣腫、正常肺及磨玻璃影，但關于定義病變CT 閾值目前沒有統一標準，可能是由于CT 機各項參數及圖像厚層不同，導致CT 閾值標準難以統一。同時，密度閾值法對肺間質性病變的評估是基于影像學結果，而不是組織學檢查，任何引起肺組織密度值增降的原因都可能干擾量化結果，如肺部感染、腫瘤等。

2.密度直方圖法

密度直方圖法是通過軟件對肺組織進行分割，使用直方圖表示CT 圖像密度的分布，計算得出肺CT 密度參數和肺密度百分位數。肺CT 密度參數［19,27-29］包括平均肺密度值、偏度、峰度和標準差（standard deviation，SD）。Best 等［27］通過對144例IPF 患者CT 密度參數與肺功能參數的相關性分析，結果顯示均有一定相關性，其中峰度相關性最佳。隨著肺總量、偏斜度和峰度的降低，病死率升高。Camiciotolli 等［19］對48 例系統性硬化間質性肺病病例的前瞻性研究中，CT 密度參數比CT 半定量分析具有可重復性，且與肺功能和生活質量顯著相關。肺密度百分位法是根據CT 直方圖計算肺體積和全肺的百分位數密度（從1%到99%之間）。Ninaber 等［30］提出第85%密度評分為最佳肺密度參數，與肺功能顯著相關。使用密度直方圖法對干燥綜合征相關間質性肺病疾病嚴重程度進行評估，同樣具有臨床意義［31］。然而，密度直方圖法沒有考慮到病灶分布的空間關系，且標準值仍需進一步探究。

3.綜合分析法

Bocchino 等［32］通過對83 例合并ILD 的系統性硬化患者的HRCT 圖像進行分析，經過復雜數學計算，建立了一個綜合平均肺密度、偏度和峰度的定量綜合指標-計算機化綜合指數（computerized integrated index，CII）。它是基于直方圖參數的綜合指數，相對于密度直方圖的多個參數，只出現了一個參數，且結果顯示ILD 患者的CII 明顯低于非ILD 患者，表明CII 對系統性硬化患者是否合并ILD 有很強的區分能力。關于CII 指數與肺功能相關性分析表明，肉眼無法檢測的ILD，其CII 和肺功能參數均低于各自的臨界值，提示該指數能靈敏地捕捉到ILD 患者早期肺密度變化，因此可幫助識別早期ILD；其次，它是一種客觀而敏感的工具，可用于ILD 治療及預后的評估［29,31-33］。但該方法計算復雜，目前文獻較少，缺乏大量臨床驗證。

4.肺血管定量分析法

ILD 常常累及肺血管，組織學顯示肺小血管狹窄、閉塞，因此對肺血管病變的分割和定量分析可反映ILD 病變范圍及預后［34,35］。Jacob 等［36-38］發現IPF 患者肺血管容積與間質性病變程度相關性顯著，并提出將肺血管容積作為評估IPF 患者嚴重程度的新參數。通過對283 例IPF 患者進行分析，肺血管容積較視覺半定量評估方法能更好地預測患者預后，且肺血管容積參數聯合CALIPER模型能夠進一步提高評估效能。對系統硬化患者肺血管的定量分析顯示［39］，肺功能參數與CT 肺血管分布的變化有關，分布范圍以中央區和肺中1/3 區明顯增加。

肺血管定量分析是基于計算機分割和定量分析，比視覺評估評分具有更高精確度。但目前研究多為橫斷面研究，忽略了肺血管容積的縱向變化；其次，肺血管包括肺動脈和肺靜脈。

5.CALIPER 法

肺紋理分析是指通過對肺組織每個像素密度和形態的特點提取和分析獲得局部肺實質的紋理特征，以獲得不同特征的分布規律［40］。最常用的紋理分析方法是Zavaletta 等提出的計算機輔助肺信息學病理評估和分級方法——CALIPER［41］。該方法定義了肺部區域的5 種類型（正常、磨玻璃、網格、蜂窩狀、肺氣腫），將紋理匹配方法與體素直方圖特征分析相結合。Maldonado 等［42］對55 例IPF患者基線和隨訪的CT 圖像進行回顧性研究，結果發現CALIPER 量化測量與影像學評估及臨床結果相關聯，并認為CALIPER 量化測量結果可預測中位隨訪2.4 年后的存 活率。Jacob 等［36］對283 例IPF 患者分別進行CALIPER 定量及視覺半定量評估，比較CALIPER 定量與視覺半定量分析的優劣性，二者與肺功能參數相關性分析結果顯示，CALIPER定量評估優于傳統的視覺半定量評估。實驗還提出，CALIPER 定量分析對在早期IPF 具有更高的敏感度。CALIPER 同樣適用于系統性硬化間質性肺病的量化［43］。目前，CALIPER 被應用于數千例回顧性及前瞻性分析研究，預測間質性肺病的生存和預后情況，甚至包括抗纖維化藥物臨床試驗療效的評估［44］。但在病灶識別方面有待改進，例如對磨玻璃密度影及網格影混合存在的識別不如視覺評估，也存在錯誤識別蜂窩狀影的情況［38］。

6.其他

目前，還有不少處于開發過程中的定量CT 分析工具，包括自適應多特征法（adaptive multiple features method，AMFM）、數據驅動紋理分析（datadriven textural analysis，DTA）、肺纖維化定量（quantitative lung fibrosis，QLF）等多種分析算法［44-50］。這些方法在疾病嚴重程度評估，預測患者病死率等方面，均優于現有定量方法［44-50］。但方法中使用的具體CT 指標與臨床實踐中ILD 的治療相關性研究仍不清楚，此外各種紋理分類方法使用的算法略有不同，結果的一致性也有待研究。

現有定量方法的不足與展望

現有的CT 定量分析仍存在一些不足：CT 圖像在掃描時機器型號及參數不同，掃描層厚、射線強度及重建算法差異，以及患者的吸氣配合程度各異，均影響圖像質量，致可重復性差。幾乎所有定量分析算法都需要對圖像進行分割和提取，但對圖像的識別分割及提取的精確度程度不一，致實驗結果存在差異。基于紋理分析及機器學習的定量CT 評估有特定的適用范圍，臨床應用受限。

CT 定量分析是評價間質性肺病的有力工具。從視覺半定量，到主觀性降低、重復性提高的密度直方圖等方法，由于忽視病灶的空間分布，研發出了基于紋理分析及機器學習的定量方法，這些方法提供了對疾病嚴重程度的可重復的定量測量，并為評估治療反應、疾病分期提供了客觀標準。ILD 的疾病進展是患者高病死率的主要原因，對疾病進行準確評估有利于選擇最佳治療方法，并為患者做出更精準的個性化臨床決策。同時及時診斷并進行早期抗纖維化治療，對患者預后有很大幫助。雖然間質性肺病的CT 定量分析在廣泛應用于臨床之前仍有一些問題需要解決，但預計這些先進的CT 定量分析方法將在未來的ILD 治療中發揮重要作用。