艾普拉唑知識產權的引進再創新

陶冶

摘 要：第二代質子泵抑制劑艾普拉唑，抑酸能力強、個體差異小、毒副反應低，是中國消化領域第一個創新新藥。本文對涉及艾普拉唑的全球發明專利申請進行檢索，從申請量的年度分布、技術類型分布、主要申請人排名等多個方面進行了整體數據分析，以了解該領域技術發展的趨勢、熱點和重點。同時，對代表性申請人一洋、麗珠等公司的專利布局進行了重點解析，為制藥行業開展相關研究提供參考。

關鍵詞：艾普拉唑;專利分析;麗珠;一洋

中圖分類號：R914.4 ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? 文章編號：1003-5168（2021）27-0115-05

Abstract：Peptic ulcer is a common disease in the world. Proton Pump Inhibitor （PPI） is the first choice for the treatment of acid related ulcer， but related products are developed by international pharmaceutical giants.The second generation proton pump inhibitor ilaprazole is the first innovative new drug in the field of digestive therapy in China because of its strong acid inhibition ability， small individual differences and low toxic and side effects.In this paper， the global invention patent applications involving ilaprazole are searched， and the annual distribution of the number of applications， the distribution of technology types， the ranking of main applicants and other factors are analyzed as a whole， so as to understand the trend， hot spots and key points of technology development in this field. At the same time，this paper analyzes the patent layout of representative applicants Livzon and IL Yang and other companies， hoping to provide a reference for relevant research in the pharmaceutical industry.

Keywords： ilaprazole;patent analysis， Livzon，IL-Yang

消化性潰瘍是全球性常見病，質子泵抑制劑（PPI）是治療酸相關性潰瘍的首選藥物。1988年第一代PPI奧美拉唑上市，迅速成為消化系統中的里程碑式藥物，此后蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾索拉唑4款拉唑類藥物陸續上市，占領全球市場。上述拉唑類藥物均由國際制藥巨頭研發，我國國內有數以百計的藥企進行仿制。2007年我國消化治療領域的第一個創新新藥艾普拉唑獲批上市，打破國際壟斷。

艾普拉唑（ilaprazole，IY-81149），化學名為5-（1H-吡咯-1-基）-2-[[（4-甲氧基-3-甲基）-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并咪唑，是第二代PPI，臨床上用于十二指腸潰瘍及反流性食管炎。實驗研究表明，血液中艾普拉唑選擇性地進入胃壁細胞，轉化為次磺酰胺活性代謝物，與H+/K+-ATP酶上的巰基作用，形成二硫鍵的共價結合，不可逆抑制H+/K+-ATP酶，抑制胃酸分泌，艾普拉唑的抑酸能力強于奧美拉唑，不通過CYP2C19代謝，對消化性潰瘍、反流性食管炎的療效強于其他質子泵抑制劑[1-4]。

艾普拉唑由韓國一洋藥品株式會社（以下簡稱一洋）研發，在艾普拉唑處于臨床研究階段，麗珠醫藥集團股份有限公司（以下簡稱麗珠）與一洋簽署《專利許可協議》，享有該產品在中國的生產權、銷售權，以及在此專利基礎上進一步研發的權利。麗珠于2007年在我國獲得艾普拉唑原料藥、艾普拉唑腸溶片（商品名為壹麗安?）生產批準文號，壹麗安?是全球第一個上市的艾普拉唑制劑。10個月之后，一洋在韓國獲得艾普拉唑“Noltec”新藥批準。2017年，麗珠通過優先審批獲得注射用艾普拉唑鈉生產批準文號。一洋為除中韓兩國之外的其他國家開發許可權，在2005年9月受讓給TAP制藥公司，TAP制藥公司在一項美國進行的Ⅱ期臨床試驗未達到預期效果后，暫停開發[5]。由于藥品的創新途徑和研發模式不同，相關企業在技術研發和專利布局的過程中也采用了不同的策略，本文期望通過對艾普拉唑相關專利申請進行檢索、分析、總結，闡明艾普拉唑的技術研發和知產布局，為我國藥企合理開展研發和專利申請布局提供借鑒。

1 專利信息檢索方法與結果

以結構式、關鍵詞（艾普拉唑、壹麗安、I Y-81149等）進行檢索，對2020年12月31日前艾普拉唑相關專利的申請量、技術分布、主要申請人等內容進行分析。

2 全球申請量趨勢

艾普拉唑全球申請量趨勢符合一般藥物申請量趨勢，萌芽期（1994—2005年），年申請量最高僅為3件，申請內容涉及化合物、制劑、對映異構體和聯合用藥;緩慢發展期（2006—2010年），年申請量在3～14件之間，申請內容主要涉及制劑、聯合用藥、晶型等。麗珠、武田/TAP（TAP是武田與雅培實驗室成立的聯合投資公司，將TAP、武田、雅培合并為同一申請人，雅培沒有相關申請，故簡稱為武田/TAP）申請量逐漸上升，麗珠、武田/TAP、一洋成三足鼎立之勢;低谷期（2011—2012年），2011年申請量為2件，內容涉及聯合用藥，2012年僅有一件申請，內容涉及新晶型。究其原因，可能是主要申請人將資金、精力投入到其他藥物研發及推廣中，例如，一洋開始進行白血病新藥的臨床試驗和新藥審批，麗珠成立單抗公司，投入大量資金、開發了一批極具市場前景的項目，武田/TAP研發的右蘭索美拉唑2009年獲得FDA批準上市，因而無暇顧及艾普拉唑相關申請。穩定期（2013年至今），隨著艾普拉唑腸溶片劑進入醫保目錄以及艾普拉唑注射液的上市，艾普拉唑以其突出的臨床療效逐漸凸顯出強大的市場潛力，相關申請量也隨之攀升。麗珠在此期間占據優勢，申請涉及晶型、制劑、聯合用藥、檢測方法等多種類型，以期延長其生命周期，實現利益的最大化。同時，更多的藥企，例如江蘇奧賽康藥業股份有限公司、寧夏康亞藥業有限公司等也紛紛申請艾普拉唑相關專利。

3 技術領域分布

涉及艾普拉唑的申請以發明點為化合物、制劑、聯合用藥、用途等進行歸類分析，申請量靠前的領域是制劑、化合物、聯合用藥領域。制劑領域，共涉及46件專利申請，由于艾普拉唑與其他PPI一樣，對酸不穩定，為防止其在胃酸性環境下被破壞，口服制劑多采用腸溶包衣的方式防止活性成分在胃酸中降解，制備成腸溶片劑、腸溶膠囊劑、腸溶口崩片等;而注射劑可用于治療患有胃潰瘍、十二指腸潰瘍以及反流性食管炎的患者，特別是不能接受藥物口服給藥的患者或需要迅速給藥抗潰瘍的卓-艾綜合征患者;其他制劑包括控釋、脂質體、微粒等。化合物領域，共涉及33件專利申請，其中又以晶體居多，消旋體或異構體次之。聯合用藥，共涉及19件專利申請，聯合抗生素殺滅幽門螺旋桿菌，聯合非甾體消炎藥預防和治療非甾體類抗炎藥引起的胃腸道副作用，與碳酸氫鈉治療胃酸過多、胃食管反流病、糜爛性食道炎、活動性胃潰瘍和活動性十二指腸潰瘍，聯合黏膜保護劑抗潰瘍。制備方法，共涉及11件專利申請，化合物制備3件、晶體制備5件、水合物制備1件、注射劑制備2件。用途相關的有6件專利申請，涉及疾病是癌癥、反流性食管炎、腸道干細胞自我更新抑制介導的疾病、化療放療誘發組織炎癥和瘢痕、纖維化疾病、COX-2抑制劑引起的急性胃炎。

4 主要申請人排名

利用申請人字段對上述獲得的專利文獻進行統計分析，申請量排名靠前的重點申請人依次為麗珠、一洋、武田/TAP和江蘇奧賽康藥業股份有限公司。其中，麗珠以36件的申請量占據第一位，涉及化合物合成、用途、制劑、聯合用藥、檢測方法等細分技術領域，以制劑、聯合用藥居多。一洋以18件的申請量占據第2位，以化合物、制劑居多;武田/TAP擁有8件專利申請，涉及晶體、制劑等。江蘇奧賽康藥業股份有限公司擁有5件專利申請，涉及艾普拉唑新晶型及其組合物、艾普拉唑凍干組合物，可用于鈦催化的拉唑類硫醚的不對稱氧化反應中制備拉唑類藥物。

5 重點申請人研發歷程與專利布局

麗珠、一洋是專利申請量占據前兩位的重點申請人，本文從研發歷程、專利布局等方面加以介紹、分析。

5.1 一洋：原研技術優勢，專利先發制人

艾普拉唑是一洋原研，在奧美拉唑化學結構基礎上不斷修飾，經過數千次篩選、驗證得到的新活性化合物。涉及艾普拉唑的首個專利申請是于1994年申請的WO9523140A1，請求保護通式（Ⅰ）化合物、制備方法及其作為抗潰瘍劑的用途，通式（Ⅰ）化合物結構為M。

1998年申請制劑專利KR20000043837A，含通式（Ⅰ）化合物和作為穩定劑的堿性化合物的微粒，克服通式（Ⅰ）化合物不穩定的缺陷，明確艾普拉唑代表通式（Ⅰ）化合物。1999年申請対映異構體專利KR200-10065950A，涉及分離艾普拉唑（-）-對映異構體的方法，艾普拉唑（-）-對映異構體具有更好的抑制胃酸分泌和抗潰瘍的作用。2002年申請腸溶制劑專利CN1442132A，含艾普拉唑的腸溶包衣微粒制劑;注射液制備方法專利KR102003007-5662A，含艾普拉唑或其鈉鹽注射液的制備方法;SG103334A1，涉及用于口服給藥含艾普拉唑的片劑。2005年申請專利CN1853628A，制備IY-81149或其鹽的注射劑的方法;CN1883503A，治療胃病的含抗潰瘍藥和黏膜保護劑的藥物組合物。綜上，1994—2005年，一洋在化合物專利的基礎上，著重解決艾普拉唑的不穩定性問題，專利申請數量上雖不多，但不僅覆蓋了化合物核心技術，還兼顧了其化合物的對映異構體，為競爭者在化合物仿制創新層面上設置了一定的障礙，制劑方面申請了腸溶包衣微粒制劑、片劑，注射液方面僅申請了注射液的制備方法，這使得仿制藥公司在艾普拉唑的制劑方面，尤其是注射液制劑方面，有著很大的發展空間。

2006—2014年，一洋繼續積極進行專利布局，涉及聯合用藥、晶型及其制備和轉化方法等。2007年申請專利WO2008083341A1，涉及艾普拉唑的各種溶劑化物的結晶形式;WO2008083333A1，外消旋艾普拉唑的結晶形式。2009年申請專利WO2011071314A2，制備艾普拉唑晶型A、B以及轉化晶型的新方法;KR10201000182-30、KR1020100018233、KR1020100024358，含有艾普拉唑和抗炎劑、艾普拉唑和抗生素、艾普拉唑和硫糖鋁、鉍劑的藥物組合物。2011年申請用途專利KR10201100483-96，涉及含有艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽的組合物以有效抑制癌細胞。2014年申請專利KR1020140039-058，艾普拉唑和非甾體消炎藥或藥學上可接受的鹽的組合物及其制備方法。這一階段比較符合通常的藥物研發思路和專利布局，篩選穩定的晶體形式，與其他藥物聯用的研究以及拓展新的臨床適應證。

5.2 麗珠：學習繼承，專利二次創新

在艾普拉唑處于臨床研究階段之時，一洋由于資金問題，急于尋找合作伙伴推進項目研發，同時向包括麗珠在內的中國數家藥企發出邀請。由于新藥從臨床到進入市場變數多、花費大、周期長，并且當時大多數國內藥企更習慣于仿制模式，拒絕了一洋的邀請，只有正處于新藥開發瓶頸的麗珠愿意合作。2001年12月24日麗珠與一洋簽署專利授讓合同，通過專利許可合作模式，獨占性地獲得艾普拉唑在中國20年的專利使用權，同時也意味著擁有了在中國對此項知識產權做進一步研發、生產的權利[6]。

2003年，一洋數名技術人員赴麗珠傳授艾普拉唑原料和制劑的生產工藝及質量控制方法。麗珠也在學習繼承基礎上進一步創新，比如在制劑工藝上，原工藝使用“有機溶劑包衣”，有易爆、氣體對工人有毒害兩個缺點，在不具備防爆型車間，重建車間也不現實的情況下，麗珠將“水溶液包衣”代替“有機溶劑包衣”，改良后工藝與原生產工藝研發出來的化合物無差異，同時還解決了環境保護和勞動保護的問題。2004年2月，艾普拉唑進入臨床研究階段，試驗結果顯示艾普拉唑安全性、耐受性良好;艾普拉唑5 mg與奧美拉唑20 mg作用相當;未經過CYP2C19代謝，對于不同代謝型患者的療效及不良反應相似，不同代謝型患者不必調整劑量[7]。

2006年，麗珠申請首個與艾普拉唑相關專利WO2006099810A1，取代的亞砜化合物及其制備方法和用途，克服了產物的對映選擇性和收率較低的問題，進入美國、中國、歐洲、日本等多個國家和地區，在7個國家和地區得到授權。2009年申請專利艾普拉唑在制備治療反流性食管炎的藥物中的用途，治療消化性潰瘍的注射劑及其制備方法（CN102038648A）。2010年申請含艾普拉唑和抗生素的藥物組合物（CN102120030A），艾普拉唑鹽的水合物及其制備方法（CN102140092A），艾普拉唑腸溶片劑及其制備方法（CN102525990A、CN102552190A），艾普拉唑腸溶膠囊及其制備方法（CN102552214A、CN102-552256A）。2011年申請用于抑制或殺滅幽門螺桿菌的藥物組合物及其用途（CN102983940A）。2012年申請結晶型艾普拉唑鈉水合物及其制備方法（CN10320484-2A）。2013年申請艾普拉唑晶型X及其制備方法（CN10-3172618A），艾普拉唑腸溶口崩片及其制備方法（CN103169684A、CN103169683A），含艾普拉唑復方制劑（CN1013191137A等8項）。2014年申請包含艾普拉唑和多潘立酮的腸溶口服藥物。2016年申請艾普拉唑鈉鹽的粉針劑及其制備方法（CN105769778A等2項）。2017年申請右旋艾普拉唑鈉粉針劑（CN107468659A等5項）。2018年申請含艾普拉唑或其鹽的藥物組合物，以衍生物的含量限定組合物（CN108685918A、CN109053685A）。2019—2020年申請，申請檢測方法和右旋艾普拉唑鉀鹽晶型制備方法各2項。

5.3 麗珠、一洋的重點專利技術對比分析

由于艾普拉唑呈弱堿性，在酸性條件下極不穩定。因而，關于艾普拉唑制劑方面的研究一直是該藥物研發的重點方向，這里重點對比分析麗珠、一洋的重點專利技術。為了保證艾普拉唑服用后的藥理活性，口服制劑多采用腸溶包衣的方式防止活性成分在胃酸中降解。一洋率先申請含艾普拉唑的腸溶包衣微粒制劑（CN14421-32A），其公開了堿性化合物可以使艾普拉唑穩定，經測試發現與其他穩定劑相比，氫氧化鎂對艾普拉唑表現出優越的穩定效果，其用量為艾普拉唑摩爾量的0.2～7.0倍;提供了一種具有粒徑350～840 μm的穩定腸溶包衣微粒，其制備方法是通過將活性成分艾普拉唑、作為穩定劑的堿性化合物以及可藥用的添加劑混合，先用成膜材料對該混合物進行第一次包衣，制得微粒，然后再用腸溶包衣材料對該微粒進行第二次包衣，還提供了含有該微粒的口服制劑。麗珠申請艾普拉唑腸溶片劑及其制備方法（CN102525990A），腸溶片劑包含腸溶微丸和藥學上可接受的片劑輔料，腸溶微丸包含微丸芯、載藥層、隔離層和腸溶包衣層，載藥層包含艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽和穩定劑。

一洋與麗珠腸溶片劑的主要區別在于，腸溶包衣單元的結構不同，一洋為微粒，是由含藥微粒芯、隔離層和腸溶衣層組成的三層結構，麗珠為微丸，是由微丸芯、載藥層、隔離層和腸溶衣層組成的四層結構;麗珠腸溶片劑優勢在于微丸壓片后藥物廣泛均勻地分布在腸道內，減少刺激性、提高生物利用度。后續麗珠還申請腸溶膠囊劑、腸溶口崩劑專利，以提高藥物生物利用度，方便患者食用。

注射劑方面，一洋率先申請含艾普拉唑或其鈉鹽注射液的制備方法（KR1020030075662A、CN1853628A），其公開了將堿化劑加入艾普拉唑或其鹽中調節其pH至9.0～10.0范圍內，然后冷凍干燥制備凍干產品，凍干產品溶于能夠使最終pH為9.0～11.0的包含0.2%～50.0%（w/v）的非水溶劑的含水溶劑中。麗珠申請用于治療消化性潰瘍的粉針劑（CN102038648A），其公開了粉針劑包括活性成分艾普拉唑鈉1份，賦形劑1～30份，抗氧劑0～10份和/或金屬離子絡合劑0～0.3份，將賦形劑、抗氧劑和金屬離子絡合劑用注射用水溶解，用無機堿調pH至9.0～12.0，加入艾普拉唑鈉，溶解后用無機堿調pH至9.0～12.0，凍干。

一洋的制劑本身為凍干產品和注射用溶液兩部分，通過在注射用溶劑中添加穩定劑和調節pH范圍來改善穩定性，而麗珠是粉針劑，通過賦形劑用量的選擇來改善產品的穩定性;麗珠粉針劑優勢在于改善了艾普拉唑粉針劑的穩定性。后續麗珠還申請艾普拉唑鈉鹽的凍干粉針劑、右旋艾普拉唑鈉鹽的凍干粉針劑專利，通過對賦形劑種類和含量的選擇，以降低雜質、提高穩定性。

由于艾普拉唑是一洋原研，無論在技術儲備還是專利布局上一洋都具有先發優勢。麗珠則在學習繼承基礎上，分析一洋相關專利保護范圍，通過改進制備方法、改微粒為微丸壓片、制劑所用輔料篩選等途徑，二次創新制備方法、腸溶片劑、注射劑，獲得相對更優技術效果，同時開發腸溶口崩片、腸溶膠囊劑型。相關專利申請數量多、覆蓋面廣，構筑起新的專利墻。

6 總結

艾普拉唑是第二代PPI，臨床上用于十二指腸潰瘍及反流性食管炎，是中國消化領域第一個1.1類新藥。本文利用CNABS、DWPI等數據庫，對涉及艾普拉唑的全球發明專利申請進行檢索分析。艾普拉唑專利申請經歷了萌芽期（1994—2005年）、緩慢發展期（2006—2010年）、低谷期（2011—2012年）、穩定期（2013年至今）四個階段。從技術領域來看，申請量靠前的領域是制劑、化合物、聯合用藥領域。申請量排名靠前的申請人依次為麗珠、一洋、武田/TAP、江蘇奧賽康藥業股份有限公司。本文進一步對重點申請人專利技術分析，作為艾普拉唑原研藥廠，一洋在化合物、制劑、聯合用藥等領域拔得頭籌;麗珠后來者居上，相關專利數量多、覆蓋面廣，構筑起新的專利墻。

麗珠采用專利許可模式，購買一洋領先專利技術，合作開發新藥，并在全球首家上市，最終獲得可觀的市場份額。打破了PPIs由外企壟斷的局面，改變了中國藥企慣有的費用驅動型營銷模式。更具價值的是，麗珠在引進新藥的專利基礎上深入消化、進行再創新，擁有屬于自己的核心技術與專利堡壘，使企業發展不再受制于人，值得中國藥企借鑒。

近年來引進藥物已經成為我國創新藥研發的重要模式，相比需要大量資金、時間、人員等成本的自主研發創新藥物品種，通過引進模式獲得確有臨床療效的藥物的專利權，并在中國市場區域內開展臨床研究、申報上市，降低了前期研發成本和技術門檻，能夠較為迅速地獲批上市。對于通過引進方式獲得的自主知識產權，在圍繞核心專利進一步改進和開展專利布局過程中，需要充分重視和了解、分析已獲得的相關專利保護范圍，對現有研究消化、吸收基礎上進行再創新，盡早規劃后續布局策略，完善專利布局，構建自有知識產權的堡壘。

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