長鏈非編碼RNA-PVT1 表達(dá)與消化系統(tǒng)惡性腫瘤預(yù)后及臨床病理關(guān)系的meta 分析

劉瑩濤 方昌中 陳文亮

1.山西醫(yī)科大學(xué)研究生院，山西太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院普外科，山西太原 030001

癌癥已經(jīng)成為全世界主要的死亡原因之一。雖然 近幾十年來與癌癥相關(guān)的總死亡率一直在下降，但消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率一直在上升，約占2019 年所有新診斷癌癥的19%[1]。消化系統(tǒng)惡性腫瘤的早期診斷困難，目前仍缺乏可靠的生物標(biāo)志物診斷這些腫瘤，大多數(shù)患者確診時已進(jìn)入腫瘤晚期，預(yù)后非常差。因此，識別新的生物標(biāo)志物對于此類腫瘤的準(zhǔn)確預(yù)測、臨床研究和治療具有重要意義。長鏈非編碼RNA（long non coding RNA，lncRNA）是指長度大于200 個核苷酸的RNA，缺乏編碼能力，與癌癥發(fā)展密切相關(guān)[2]。lncRNA-漿細(xì)胞瘤變異易位1（plasmacytoma variant translocation 1，PVT1）是一種重要的致癌基因，已有多個研究證實了PVT1 的過表達(dá)可以增強消化系統(tǒng)惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲、遷移和耐藥[3-4]，并與消化系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床病理特征及預(yù)后之間的關(guān)系密切，但由于樣本量有限，認(rèn)識不足。因此，本研究在此進(jìn)行了全面的meta 分析，以充分評估PVT1 作為消化系統(tǒng)惡性腫瘤臨床病理特征和預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)的重要性。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為人類消化系統(tǒng)癌癥組織及癌旁非癌組織，檢測了PVT1 的表達(dá)水平；②評估PVT1 表達(dá)與臨床病理特征或預(yù)后之間存在關(guān)系的研究；③研究數(shù)據(jù)完整；④可獲得全文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①單個患者數(shù)據(jù)集或由同一作者進(jìn)行的重復(fù)研究；②評論、社論、會議摘要等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

兩名研究人員獨立檢索EMBASE、PubMed 和Web of Science 數(shù)據(jù)庫，檢索時間截至2021 年1 月。檢索詞包括自由詞和主題詞，檢索詞：PVT1、Plasmacytoma Variant Translocation 1、Digestive System Neoplasm，Neoplasm、Digestive System、Cancer of Digestive System、Digestive System Cancer、Digestive System Malignant Tumors。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

應(yīng)用紐卡斯?fàn)?渥太華量表評價研究質(zhì)量，得分≥5 分為高質(zhì)量研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選，資料提取

所需數(shù)據(jù)由兩名研究人員從所有合格研究中單獨獲得。通過討論和協(xié)商一致解決分歧。提取的數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)、癌癥類型、樣本量、性別、檢測方法。根據(jù)腫瘤直徑、浸潤深度（T3～T4，T1～T2）、TNM 分期（Ⅲ～Ⅳ期，Ⅰ～Ⅱ期）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、年齡（≥60 歲，<60 歲）：性別、PVT1高/低表達(dá)、總生存期（over survival，OS）和無病生存期（disease fress survival，DFS）的風(fēng)險（hazard ratio，HRs）及95%可信區(qū)間（95%CI）分組。如果納入研究中未提供HRs，但給出Kaplan-Meier 曲線，則使用Engauge數(shù)字化儀v4.1（Mark Mitchell）估算HRs。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用RevMan v5.3 進(jìn)行統(tǒng)計分析，研究異質(zhì)性通過Cochrane 的Q 檢驗和I2統(tǒng)計進(jìn)行評估，P <0.10和/或I2>50%被認(rèn)為是統(tǒng)計上有顯著的異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選的基本特征

本研究最終納入了32 篇[4-35]文章，共計2873 例患者。納入研究評分均≥5 分，質(zhì)量較高。見圖1、表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 PVT1 表達(dá)與患者OS 的關(guān)系

共有22 項研究[5-8,11,13-16,18-21,23,25,27-28,30-31,33-35]報道了PVT1 表達(dá)與患者OS 之間的關(guān)系，研究間無異質(zhì)性（P=0.87，I2=0）。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示PVT1 高表達(dá)與OS 降低有關(guān)（HR=1.71，95%CI：1.54～1.89，P <0.000 01）。見圖2。

圖2 漿細(xì)胞瘤變異易位1 表達(dá)與消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者總生存期的關(guān)系

2.3 PVT1 表達(dá)與DFS 的關(guān)系

共有8 項研究[5-8,16-17,33,35]報道了PVT1 表達(dá)與DFS之間的關(guān)系，研究間無異質(zhì)性（P=0.67，I2=0）。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示PVT1 高表達(dá)與DFS降低有關(guān)（HR=1.95，95%CI：1.67～2.29，P<0.000 01）。見圖3。

圖3 漿細(xì)胞瘤變異易位1 表達(dá)與消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者無病生存期的關(guān)系

2.4 PVT1 表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

PVT1 高表達(dá)與消化系統(tǒng)惡性腫瘤更大的腫瘤直徑（OR=2.02，95%CI：1.43-2.86，P<0.000 01）、更晚的腫瘤分期（OR=3.42，95%CI：2.86～4.08，P<0.000 01）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（OR=3.04，95%CI：2.41～3.84，P<0.000 01）、不良的腫瘤分化（OR=1.81，95%CI：1.21～2.72，P=0.004）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（OR=2.91，95%CI：2.06～4.11，P <0.000 01）、浸潤深度（OR=5.19，95%CI：3.52～7.66，P <0.000 01）呈正相關(guān)。PVT1 高表達(dá)與性別（OR=0.99，95%CI：0.83～1.18，P=0.90）和年齡（OR=1.13，95%CI：0.92～1.39，P=0.25）無關(guān)。見表2。

表2 PVT1 表達(dá)與消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者臨床病理特征的關(guān)系

2.5 偏倚風(fēng)險

采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚，漏斗圖顯示術(shù)后OS的22 項研究基本對稱，偏倚風(fēng)險較小。見圖4。

圖4 發(fā)表偏倚結(jié)果

3 討論

PVT1 在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)，高表達(dá)的PVT1 通過多種分子機制影響消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，并且對預(yù)后產(chǎn)生影響。PVT1 可以抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期促進(jìn)細(xì)胞增殖，Takahashi 等[11]研究表明，在結(jié)直腸癌中，PVT1 高表達(dá)可以抑制癌細(xì)胞凋亡，并與患者OS 降低和預(yù)后不良有關(guān)。另一方面，PVT1 也能通過誘導(dǎo)自噬促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和耐藥。Yang 等[24]研究顯示PVT1 可以作為miR-365 的“分子海綿”，抑制其表達(dá)，從而上調(diào)miR-365 靶向作用的自噬相關(guān)基因3（ATG3），誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞侵襲、增殖和遷移。

本研究的結(jié)果顯示，PVT1 高表達(dá)可以預(yù)測消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者的OS 和DFS 的降低，提示預(yù)后不良。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的PVT1 與較大的腫瘤直徑、不良的腫瘤分化程度、更晚的TNM 分期（Ⅲ～Ⅳ期）、更深的腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率增高呈正相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)提示PVT1 高表達(dá)可以用來評估患者的預(yù)后和臨床病理特征。

本研究有一定局限性。首先，大部分的研究都來自中國，因此結(jié)果可能會受到地區(qū)差異的影響。其次，納入的研究沒有提供系統(tǒng)的癌癥治療方案，可能會影響研究之間患者OS 和DFS 的差異，從而影響總體HRs。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)在消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，高表達(dá)的PVT1 可能與較差的OS 和DFS 相關(guān)。同時，PVT1 的高表達(dá)也與較差的腫瘤臨床病理特征呈正相關(guān)。這些結(jié)果提示，PVT1 可以作為預(yù)測消化系統(tǒng)腫瘤患者的預(yù)后和臨床病理特征的一種生物標(biāo)志物。