PICU 患兒侵襲性真菌感染的高危因素評分系統建立

李 倩 丁翔宇 賈麗麗 張古英

1.河北省兒童醫院藥學部，河北石家莊 050031；2.石家莊醫學高等專科學校基礎醫學部，河北石家莊 050000

侵襲性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）為進入人體血液或組織中真菌增殖，從而造成機體器官與組織發生病理性損壞[1-2]。隨著醫療水平的提高，患兒抗腫瘤藥物、免疫抑制劑使用逐年增多，置管與氣管插管的支持與發展，以及廣譜抗菌藥物長療程、多種聯合應用，使得兒童侵襲性真菌病成為兒童重癥監護病房（pediatric intensive care unit，PICU）中一類威脅患兒生命、可致嚴重后遺癥的感染性疾病[3-6]，其發生率約占醫院獲得性感染的8%～15%[7]。IFI 一般無特異性表現，但致死率高，而尋找組織病理及微生物證據不僅耗時長，且陽性率低，診斷和治療可能會被延誤。因此早期識別兒童發生IFI 的危險因素對發病率、死亡率及住院時間具有重要意義，建立準確的IFI風險評分系統對于早期干預，及時給予經驗性治療具有重要意義[8-10]，如能使治療益處大于潛在的用藥風險，及早應用抗真菌藥物，可使患者得到有效救治[11]。因此本研究分析PICU 中IFI 患兒的危險因素，建立真菌感染的風險評分系統，為臨床防治IFI 提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分析2015 年1 月至2020 年6 月河北省兒童醫院PICU 中符合IFI 診斷的65 例住院患兒的臨床資料，將其納入觀察組；按1∶1 配比原則，將同期、同病區非IFI 的65 例住院患兒納入對照組。納入標準：①疾病診斷符合《兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南（2009 版）》[12]相關診斷標準；②兩組患兒基礎疾病相近。排除標準：①合并惡性血液病；②合并先天性免疫缺陷病；③放棄治療或死亡；④入院前已經診斷IFI 并應用抗真菌藥物；⑤應用抗真菌藥物但未診斷IFI；⑥資料不全。本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 分析方法

閱讀病歷并收集患兒基本信息（年齡、性別），同時參照文獻[13-15]，提取IFI 可能存在的危險因素并賦值即①住院天數（X1）；②留置導管情況，包括是否留置胃管（X2）、尿管（X3）、腹腔引流管（X4）、胸腔引流管（X5）、中心靜脈置管（X6）；③是否應用腸外營養（X7）；④機械通氣是否>3 d（X8）；⑤抗菌藥物應用情況：廣譜抗菌藥物應用是否>2 周（X9）、是否應用兩種及兩種以上抗菌藥物（X10）；⑥糖皮質激素應用是否>7 d（X11）；⑦其他：白蛋白水平（X12）、住院期間有無手術（X13）。其中連續變量按實際數值賦值，計數變量除X8（應用有創機械通氣>3 d 賦值為2，應用無創機械通氣>3 d 賦值為1，應用機械通氣≤3 d或未機械通氣賦值為0），其余變量，如為“是”賦值為1，如為“否”賦值為0。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；不符合正態分布的改用中位數（M）和四分位數（P25，P75）表示，組間比較用秩和檢驗；計數資料用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；危險因素分析采用多因素logistic 回歸分析。以P <0.05為差異有統計學意義。

根據多因素logistic 回歸分析結果，將其轉換成線性回歸方程：lnF=β0+β1X1+β2X2+……+βnXn（lnF 為發生IFI 的概率，Xn為各種危險因素，βn為回歸系數，β0為常數項），將βn整數化賦值（Bn=βn×10），總得分為Z=B1X1+B2X2+……+BnXn，由此建立累加模型，患者得分越高，患IFI 的概率越大。

根據概率得到ROC 曲線，推斷曲線下面積（area under the curve，AUC）。AUC>0.8 提示預測性優秀，0.7～0.8 提示預測性中等，0.6～0.5 提示預測性差，<0.5 提示無預測性[16]。通過敏感度及特異性得到cut-off 值，所對應分值為臨界值，當得分超過臨界值預測可能發生IFI，當得分低于臨界值預測可能不發生IFI。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組臨床資料比較

觀察組住院天數長于對照組；留置胃管、留置尿管、中心靜脈置管、機械通氣>3 d、兩種及兩種以上抗菌藥物聯用、低蛋白血癥、手術占比高于對照組，差異有統計學意義（P <0.05）。兩組留置腹腔引流管、留置胸腔引流管、腸外營養、廣譜抗菌藥物應用>2 周、糖皮質激素應用>7 d 占比比較，差異無統計學意義（P >0.05）。見表2。

表2 兩組臨床資料比較

2.3 多因素logistic 回歸分析結果

將表1～2 中差異有統計學意義（P <0.05）的指標進行多因素logistic 回歸分析。結果顯示，住院天數、放置中心靜脈導管、兩種及兩種以上抗菌藥物聯用為PICU 患兒發生IFI 的獨立危險因素（OR >1，P <0.05）。見表3。

表3 多因素logistic 回歸分析結果

2.4 IFI 風險評分系統的建立

根據獨立危險因素的回歸系數進行賦值，住院天數為1，中心靜脈置管為36，兩種及兩種以上抗菌藥物聯用為18，即Z=1X1+36X6+18X10，建立評分系統，對兩組進行賦值評分，制作ROC 曲線。結果顯示，AUC 為0.875（95%CI：0.816～0.934，P ＜0.001），提示預測性優秀。cut-off 值為0.615，對應臨界值為28，此時敏感度為0.754，特異性為0.862。見圖1。

圖1 評分系統的ROC 曲線

3 討論

IFI 是PICU 常見的致死性疾病之一，且逐年上升[17]。真菌侵襲受多因素影響，定植于健康人體的口腔、胃腸道、陰道的念珠菌，當機體免疫力低下或者皮膚黏膜屏障受到破環時，則容易誘發真菌感染[18-19]。同時也受患兒各臟器發育狀況、免疫功能狀況等內在因素及醫源性因素等外在因素的影響。研究顯示[20]，嬰幼兒對抗真菌治療效果的較差，真菌感染時間長，病死率較成人高，對IFI 的高危因素進行早期甄別，及時干預可控因素，對降低IFI 所致病死率具有一定意義。

本研究結果顯示，住院天數、中心靜脈置管、兩種及兩種以上抗菌藥物聯用為PICU 中發生IFI 的獨立危險因素（OR >1，P <0.05）。住院時間過長為IFI 發生的危險因素之一，這與李燕等[21]研究結果（OR=1.317，P=0.024）基本一致。患兒在PICU 中進行多種醫療操作，加之床位密集，均可增加獲得性真菌的感染。因此除了盡量縮短住院時間，同時應加強醫院的院感管理，防止交叉感染的發生[22]。中心靜脈置管做為IFI 危險因素之一，是由于念珠菌可定植于皮膚表面，可在導管上形成生物膜，當皮膚屏障破壞后，可隨血流造成侵襲性感染。因此，一旦發生機會菌的感染，應立即移除中心靜脈導管，可縮短真菌感染的時間[23]。多種抗菌藥物聯合應用為IFI 危險因素之一，有研究顯示，兩種及兩種以上抗菌藥物聯用發生IFI 的風險明顯高于一種抗菌藥物[24]。因導致機體菌群失調，粒細胞吞噬能力下降，各菌群相互制約平衡破壞，而使真菌增殖、擴散，引起二重感染[25]。因此規范抗菌藥物的應用，避免不必要的聯合應用，對于降低IFI 的發生率至關重要。

早期診斷及治療兒童IFI 對降低病死率及提高預后具有重要意義[26]，本研究建立了PICU 患兒IFI 評分預測模型，將指標對應成數值，通過繪制ROC 曲線計算臨界值，用以判斷IFI 的發生。本研究結果顯示，AUC>0.875、臨界值為28 時，具有很好的敏感度與特異性，應用該評分系統預測高危患兒，及時給予抗真菌藥物早期防治，具有一定的臨床意義。