子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素及預(yù)測模型的構(gòu)建

陳思璐 宋開蓉 劉 媛 楊永秀,3

1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省婦科腫瘤重點實驗室，甘肅蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，甘肅蘭州 730000

2020 年，在美國估計新確診子宮內(nèi)膜癌（EC）患者達到60 000 例，有10 000 例患者罹患EC，預(yù)計到2030 年，發(fā)病率將翻一倍，達到120 000 例，EC 將成為僅次于肺癌和結(jié)腸癌的第三大影響美國女性健康的癌癥[1]。在我國，EC 的發(fā)病率逐年攀升，在部分發(fā)達城市位居婦科惡性腫瘤之首，嚴重影響女性的健康狀況[2-4]。目前EC 的治療方式以手術(shù)為主，近幾年對于淋巴結(jié)清掃術(shù)的價值存在很大爭議[5-7]。因此，對于EC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的評估至關(guān)重要。本研究通過篩選淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，建立EC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險列線圖模型，評估EC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險并進行危險分層，以幫助臨床醫(yī)師制訂合理的手術(shù)方案，避免過度的手術(shù)治療，同時確保充分的后續(xù)輔助治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015 年1 月至2020 年8 月蘭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的EC 患者的臨床資料，其中符合納入及排除標準的患者共268 例。納入標準：①我院首治，且初始治療為手術(shù)治療，術(shù)后切除標本經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實為子宮內(nèi)膜癌；②手術(shù)方式為筋膜外全/次廣泛子宮切除術(shù)+雙附件切除術(shù)+腹水細胞學(xué)檢查+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)±腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)；③臨床資料完整。排除標準：①合并其他系統(tǒng)的惡性腫瘤；②有麻醉禁忌證、凝血功能障礙或合并嚴重的心、腦、腎疾病，不可耐受手術(shù)；③術(shù)前進行放化療、激素治療等輔助治療；④合并其他系統(tǒng)的惡性腫瘤。

1.2 觀察指標

通過查閱病案系統(tǒng)，收集到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者21 例，淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移患者247 例，其中國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為Ⅰ期有204 例，Ⅱ期有29 例，Ⅲ期有32 例，Ⅳ期有3 例，共268 例。臨床資料具體如下。①一般資料：年齡、高血壓、糖尿病、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、妊娠史、絕經(jīng)狀態(tài)；②腫瘤標志物：術(shù)前血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）；③術(shù)后病理學(xué)資料：病理類型、組織學(xué)分級、宮旁轉(zhuǎn)移、肌層浸潤深度、淋巴脈管間隙浸潤、宮頸間質(zhì)浸潤、附件轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

運用SPSS 24.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。將所有的計量資料進行分層處理轉(zhuǎn)化為計數(shù)資料。進行單因素分析時，采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法，經(jīng)單因素分析有統(tǒng)計學(xué)差異的指標納入多因素logistic分析。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。利用The R Project for Statistical Computing 4.0.2 軟 件（Windows版，http://www.r-project.org）rms，根據(jù)獨立危險因素建立EC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的列線圖模型，繪制列線圖模型得分的受試者操作特征（receiver operater characteristic，ROC）曲線，計算約登指數(shù)，約登指數(shù)最大值所對應(yīng)的得分為區(qū)分低風(fēng)險組和高風(fēng)險組的最佳界值。使用Bootstrap（自抽樣300 次）和校準曲線對列線圖模型的預(yù)測性能進行評估。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床病理因素比較

兩組CA125、病理類型、組織學(xué)分級、肌層浸潤深度、宮頸間質(zhì)浸潤、附件轉(zhuǎn)移及腫瘤大小占比比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P <0.05）。見表1。

表1 兩組臨床病理因素比較（例）

2.2 EC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素logistic 分析

將上述篩選出差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）的指標納入多因素logistic 回歸分析顯示，術(shù)前CA125>35 U/ml（OR=3.288）、非內(nèi)膜樣腺癌（OR=4.795）、低分化（OR=3.617）、肌層浸潤深度≥1/2（OR=4.588）是EC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（P <0.05）。見表2。

表2 EC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素logistic 分析

2.3 構(gòu)建預(yù)測EC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險列線圖模型

使用多因素分析篩選的EC 的獨立危險因素構(gòu)建預(yù)測EC 患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險列線圖模型，根據(jù)預(yù)測因子可在列線圖模型中找到對應(yīng)的評分，每項評分總和對應(yīng)的值即為EC 發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率。見圖1。

圖1 預(yù)測EC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險列線圖模型

2.4 預(yù)測模型的驗證與校準

此列線圖模型經(jīng)過Bootstrap（300 次）內(nèi)部驗證，其一致性指數(shù)值為0.88，可見此模型的預(yù)測結(jié)果與實際情況符合程度較高，且分辨率較高。校準曲線提示模型實際概率和預(yù)測概率之間的平均絕對誤差為0.022，預(yù)測曲線接近于標準曲線，提示該列線圖的符合度好，有較強的預(yù)測能力。見圖2。

2.5 危險分層

根據(jù)EC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險列線圖模型找出每項得分：術(shù)前CA125 水平（C0）≤35 U/ml 記0 分，CA125（C1）＞35U/ml 記73 分；病理類型（H0）為內(nèi)膜樣腺癌記0 分，病理類型（H1）為非內(nèi)膜樣腺癌記100 分；組織學(xué)分級（G1/2）1 級或2 級記0 分，組織學(xué)分級（G3）3 級記88 分；肌層浸潤深度（M0）＜1/2 記0 分，肌層浸潤深度（M1）≥1/2 記87 分，見表3。根據(jù)每項得分計算EC 患者可能出現(xiàn)的總得分。繪制ROC 曲線（圖3），當(dāng)約登指數(shù)最大時對應(yīng)的總分為130，見圖2。當(dāng)總分＜130 分為低風(fēng)險，總分≥130 分為高風(fēng)險。計算本研究中268 例EC 患者的列線圖模型總分，低風(fēng)險組共75 例，其中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的為1 例，未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的為74 例；高風(fēng)險組共193 例，其中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的為20 例，未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的為173 例。不同危險分層患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的占比比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.097，P=0.014）。

表3 根據(jù)列線圖C、H、G、M 計算可能出現(xiàn)的分數(shù)（分）

圖2 預(yù)測EC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險列線圖的校準曲線

圖3 列線圖總分ROC 曲線

3 討論

EC 好發(fā)于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期婦女，患者常在臨床早期出現(xiàn)陰道出血的癥狀，因此大部分患者在早期可被確診，得到及時的治療，預(yù)后較好，五年生存率可達95%[8]。但淋巴結(jié)陽性的患者五年生存率會明顯降低，有研究發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)陽性的患者的五年生存率降為57%[9]。自國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟將淋巴結(jié)清掃術(shù)納入手術(shù)病理分期后，其在改善預(yù)后及增加手術(shù)風(fēng)險方面的矛盾一直是人們關(guān)注與爭論的焦點，一方面，全面的分期手術(shù)可準確地評估淋巴結(jié)狀態(tài)，為術(shù)后輔助治療提供依據(jù)；另一方面，早期EC 患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率較低，為其施行系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除不僅不能延長生存期，還會增加手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險[10-12]。梅奧醫(yī)學(xué)中心及歐洲腫瘤學(xué)會-歐洲婦科腫瘤協(xié)會-歐洲放射腫瘤學(xué)會分別根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素將患者進行危險分層，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者的危險等級選擇性地行淋巴結(jié)清掃術(shù)[13-14]。近年來，術(shù)前評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方式越來越多，最常見的為影像學(xué)檢查和前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，但兩者均存在一定的局限性[15-16]。本研究通過分析其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險列線圖模型并進行危險分層，希望為臨床醫(yī)師診治EC 患者提供重要依據(jù)。

在本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CA125＞35 U/ml、非內(nèi)膜樣腺癌、肌層浸潤深度≥1/2 和低分化是EC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（P <0.05）。CA125 在診斷和鑒別EC 中起著重要的作用。相關(guān)研究[17-18]均發(fā)現(xiàn)CA125水平與EC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率呈正相關(guān)。非子宮內(nèi)膜樣腺癌較少見，惡性程度高，容易發(fā)生宮外轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。曾靖等[19]研究發(fā)現(xiàn)，非子宮內(nèi)膜樣腺癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增加。細胞分化越差，惡性程度越高，更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[20]。李陽等[21]回顧性研究了1724 例子宮內(nèi)膜癌患者的臨床資料，結(jié)果顯示在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，組織學(xué)分級越高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越大。楊越波等[22]得出類似結(jié)論。子宮內(nèi)膜癌病灶浸潤肌層的深度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，子宮肌層中富含淋巴管，當(dāng)病灶浸潤肌層的深度越深時，其侵犯淋巴管的概率就會增加，更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[23]。相關(guān)研究[24-25]發(fā)現(xiàn)肌層浸潤深度≥1/2 的子宮內(nèi)膜癌患者中盆腔淋巴結(jié)陽性者比例更高。

本研究將術(shù)前CA125 水平、肌層浸潤深度、病理類型和組織學(xué)分級作為預(yù)測指標，通過構(gòu)建子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的列線圖，查找每個指標對應(yīng)的分數(shù)，相加得出的總分所對應(yīng)的概率即為該患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率。同時根據(jù)得分對患者進行危險分層，高風(fēng)險患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高。

本研究仍存在以下不足之處：本研究為回顧性研究，易產(chǎn)生選擇偏倚和回憶偏倚，盡管研究對象的病例資料經(jīng)過嚴格的篩選，但由于病歷存儲時間較長及書寫管理無專人負責(zé)，收集的數(shù)據(jù)可能不準確，分析結(jié)果可能與實際情況存在一定的誤差；本研究僅收集了我院部分患者，納入的樣本量有限，缺乏多中心研究；本研究建立的列線圖模型雖然進行了300 次內(nèi)部驗證，但并未引入大樣本開展外部驗證。因術(shù)前活檢、超聲、影像及檢驗技術(shù)水平的限制，模型的敏感性也會受到影響。

綜上所述，合并CA125>35 U/ml、非子宮內(nèi)膜樣腺癌、肌層浸潤深度≥1/2 和低分化的EC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險大大增加。在臨床工作中，醫(yī)師可使用本研究構(gòu)建的列線圖模型預(yù)測EC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，同時對患者進行危險分層，減少低風(fēng)險患者不必要的淋巴結(jié)切除術(shù)，使因良性疾病術(shù)后意外發(fā)現(xiàn)及手術(shù)耐受性較差的EC 患者能夠得到及時的干預(yù)治療，制訂更加精準的治療方案，從而改善EC 患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。