炎癥介質與動脈粥樣硬化斑塊破裂的關系

陳建飛(綜述)，王 銘(審校)

(重慶市中醫院心血管內科，重慶 400021)

動脈粥樣硬化是當今最常見、最重要的動脈硬化性血管疾病，可累及頸內動脈、冠狀動脈等，是冠心病、腦卒中等血管疾病的病理基礎。動脈粥樣硬化斑塊的進展和破裂是導致臨床心血管事件(如心肌梗死和中風)的主要原因[1]。大量研究發現，導致動脈粥樣硬化的危險因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、年齡、肥胖等，動脈粥樣硬化發病機制主要包括內皮細胞損傷學說、脂質代謝紊亂學說、氧化應激學說、血流動力學學說、炎癥反應學說等。其中炎癥學說認為動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病[2]。本文就近年來研究較多的炎癥介質[如基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)、微小RNA(microRNA，miRNA)、白細胞介素(interleukin,IL)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)、半乳糖凝集素3(galectin-3,Gal-3)、核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)、超敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)等]與動脈粥樣硬化斑塊破裂的關系進行總結，為臨床診治動脈粥樣硬化性心血管疾病提供參考。

1 MMPs

MMPs是一種鋅依賴性內肽酶家族，主要負責組織重塑和降解細胞外基質蛋白，在動脈粥樣硬化的斑塊內可過度表達，通過降解細胞外基質，導致斑塊破裂、出血，最終形成血栓，從而引發急性冠狀動脈綜合征等[3]。郭愛桃等[4]在對急性心肌梗死的研究中發現，MMP-1水平在破裂斑塊中的表達明顯高于未破裂斑塊。Liu等[5]對103例冠心病患者，包括急性心肌梗死27例、不穩定型心絞痛33例和穩定型心絞痛43例，以及無冠心病志愿者40例作為對照組進行研究，結果顯示急性心肌梗死和不穩定型心絞痛組的MMP-28水平明顯高于穩定型心絞痛和對照組，2支血管和3支血管病變組MMP-28水平顯著高于對照組，表明MMP-28可能是急性冠狀動脈綜合征發生的獨立預測因子，MMP-28與冠心病的嚴重程度密切相關，MMP-28可能在冠心病的發展中發揮重要作用，未來可能成為判斷冠心病嚴重程度的炎性標志物。Owolabi等[6]研究表明，急性心肌梗死患者的MMP-3和MMP-9水平顯著高于穩定冠狀動脈疾病患者，但在穩定期無明顯差異。另有研究發現，MMP-7和MMP-9在不穩定斑塊中活性增加，與壞死性和炎性侵蝕性斑塊相比，MMP-9在脂質型斑塊中表達最高[7]。Darabi等[8]研究發現急性冠狀動脈綜合征患者血清MMP-9明顯高于慢性冠狀動脈病患者。MMP-9是影響動脈粥樣硬化斑塊穩定性的主要MMPs，MMP-9通過破環斑塊的穩定性，引起斑塊破裂，是判斷不穩定型心絞痛和心血管意外的重要指標[9]。

2 miRNA

miRNA為一類非編碼的小分子單鏈RNA，是脊椎動物細胞中基因表達的重要轉錄后調節因子，部分miRNA參與動脈粥樣硬化的形成以及斑塊破裂[10]。章麗珠等[11]研究發現，在急性心肌梗死患者外周血中的miR-499明顯高于健康對照組和非心肌梗死性胸痛患者，且急性心肌梗死患者血清的miR-499在胸痛發作后持續增高,在胸痛發生10 h后仍然無下降趨勢，miR-499與肌鈣蛋白呈正相關,與肌酸激酶同工酶無明顯相關性。研究表明，巨噬細胞中miR-21最為豐富，當巨噬細胞中不存在miR-21時，會增加miR-21靶基因MKK3的表達，從而促進p38-CHOP和JNK信號的誘導，能增強巨噬細胞凋亡并促進ATP結合盒轉運體G1的翻譯后降解，缺少miR-21會導致動脈粥樣硬化斑塊壞死和血管炎癥加速[12]。Liao等[13]研究發現，miR-320通過巨噬細胞調節參與MMP的轉錄調控MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9和MMP-12的表達。急性心肌梗死患者與非急性心肌梗死患者PCI術前、術后1 h血漿miR-126-5p、miR-145-3p和miR-17-5p水平發現，急性心肌梗死患者上述三項指標明顯高于對照組，非急性心肌梗死患者術前、術后1 h血漿miRNAs變化差異無統計學意義，因此，上訴三項指標可能成為診斷急性心肌梗死的標志物[14]。

3 IL

IL是一組由淋巴細胞、單核-巨噬細胞和其他非免疫細胞產生的介導白細胞和其他細胞間相互作用的細胞因子，大多數IL是促炎癥因子，在動脈粥樣硬化的炎癥反應中發揮重要作用。研究發現缺乏IL-1受體Ⅰ型和載脂蛋白e的小鼠與不缺乏的小鼠相比，動脈粥樣硬化斑塊表現出明顯的不穩定，包括減少斑塊平滑肌細胞的含量和覆蓋范圍，減少的斑塊膠原蛋白含量以及增加的斑塊內出血。表明IL-1可以促進向外的血管重塑和增強斑塊穩定性[15]。IL-6是斑塊進展的獨立預測因子，IL-6可能是普通人群中進行性動脈粥樣硬化的標志，通過促進斑塊生長誘發或加重心血管疾病[16]。白云等[17]根據頸動脈彩色多普勒超聲結果，將120例頸動脈粥樣硬化患者分為斑塊穩定組和斑塊不穩定組,并選擇同期60例正常體檢者作為對照組，結果顯示斑塊不穩定組IL-6水平明顯高于斑塊穩定組和對照組。Cavusoglu等[18]檢測180例急性冠狀動脈綜合征患者基線血漿IL-8水平，發現基線血漿IL-8是急性冠狀動脈綜合征患者5年全因死亡率的獨立預測因子。

4 TNF-α

TNF-α是一種由巨噬細胞產生的細胞因子，在動脈粥樣硬化過程中發揮著重要作用。研究表明，TNF-α能顯著增加內皮細胞的凋亡和炎癥因子的表達,其損傷機制可能是通過激活NF-κB、激活蛋白1途徑,并抑制內皮型一氧化氮合酶的釋放[19]。研究發現B2細胞通過增強巨噬細胞TNF-α的產生來誘導細胞死亡和炎癥，從而促進動脈粥樣硬化的發展和促進斑塊破裂[20]。叢也彤等[21]認為，局部炎癥反應可能是導致冠狀動脈斑塊破裂的重要原因，血清TNF-α水平升高是急性冠狀動脈綜合征的危險因子之一，可作為判斷急性冠狀動脈綜合征嚴重程度的指標。另有研究發現，心絞痛患者血清TNF-α水平高于健康者，不穩定型心絞痛患者TNF-α升高更為顯著，血清TNF-α可用于判斷動脈粥樣硬化斑塊的穩定程度[22-23]。

5 MCP-1

MCP-1主要由單核細胞和巨噬細胞產生，當機體局部因受到損害而出現炎癥反應時，單核細胞和巨噬細胞可分泌大量MCP-1，MCP-1浸潤到動脈壁內，是導致動脈粥樣硬化迅速進展的重要炎癥介質。韓艷等[23]將98例經冠狀動脈造影檢查確診的冠心病患者，根據冠狀動脈內超聲顯像的結果分為穩定性斑塊組(45例)和不穩定性斑塊組(53例)，另選擇50例同期健康體檢者作為對照組，發現不穩定性斑塊組血清MCP-1水平明顯高于穩定性斑塊組和對照組，因此，認為血清MCP-1可用于判斷冠狀動脈斑塊的易損性。Arakelyan等[24]研究發現，不同患者的血清MCP-1水平存在很大差異，趨化因子水平與動脈粥樣硬化危險因素如高血壓、糖尿病、吸煙和飲酒之間沒有關系，MCP-1也與年齡或性別無關，缺血性中風及心肌梗死患者與健康者相比，血清MCP-1顯著升高。研究發現，急性心肌梗死和不穩定型心絞痛患者的MCP-1明顯高于穩定型心絞痛患者，MCP-1可能與斑塊易損性以及斑塊的破裂密切相關[25]。Zhu等[26]研究發現，MCP-1不僅與入院后不同時間點的超敏心肌肌鈣蛋白I和超敏心肌肌鈣蛋白I峰值呈正相關，而且與ST段抬高型心肌梗死患者心功能的早期改善呈負相關，通過抑制MCP-1的表達，可能是未來治療心肌缺血的靶點。

6 Gal-3

Gal-3主要參與細胞的生長、趨化、黏附及凋亡等過程，通過促進單核細胞趨化、巨噬細胞活化以及分泌炎性分子，參與動脈粥樣硬化的發生和發展，并可能與動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性相關[27]。彭新濤等[28]將123例經冠狀動脈造影確診的冠心病患者，根據血管內超聲檢查將其分為易損斑塊組93例和穩定斑塊組30例,對照組為60例健康體檢者，研究發現易損斑塊組和穩定斑塊組患者血清Gal-3顯著高于對照組,易損斑塊組血清Gal-3明顯高于穩定斑塊組；易損斑塊組斑塊負荷、壞死核心、血管重塑指數、鈣化組織比例均高于穩定斑塊組,纖維脂質和纖維組織比例均低于穩定斑塊組；血清Gal-3與斑塊中斑塊負荷、壞死核心、血管重塑指數、鈣化組織呈正相關,與纖維脂質和纖維組織比例呈負相關，因此，認為冠狀動脈斑塊的穩定性與血清Gal-3水平的異常升高密切相關,血清Gal-3可作為臨床評估冠狀動脈斑塊穩定性的重要指標。Gleissner等[29]研究發現，在冠狀動脈疾病患者中，隨著Gal-3結合蛋白的增加，心血管疾病和全因死亡率顯著增加，Gal-3結合蛋白水平與心血管疾病和全因死亡率獨立相關。Bivona等[30]檢測215例急性ST段抬高型心肌梗死患者入院后1 h內和出院時血漿Gal-3水平，發現Gal-3可能是導致動脈粥樣硬化斑塊形成、不穩定和破裂的部分機制。

7 NF-κB

NF-κB是屬于Rel家族的轉錄因子,是與炎癥性疾病密切相關的細胞內信號轉導通路。在動脈粥樣硬化的各個階段,活化的NF-κB通過調節下游如細胞因子1、趨化因子等參與動脈粥樣硬化的信號轉導[31]。腺苷酸活化蛋白激酶α2能通過NF-κB/KLF4促進血管平滑肌細胞表型轉換并加重動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性[32]。鐘雪焱等[33]通過對48例尸檢標本的左右冠狀動脈取材，根據斑塊纖維帽的厚度和炎性細胞與平滑肌細胞的比例，分為不穩定性斑塊組27例和穩定性斑塊組21例，檢測冠狀動脈局部組織中巨噬細胞和平滑肌細胞中NF-κB、IL-1β和TNF-α的表達情況，結果表明，NF-κB在不穩定性斑塊組顯著高于穩定性斑塊組，且NF-κB與IL-1β和TNF-α在不穩定斑塊組斑塊處的內膜表達呈正相關，認為NF-κB可能是斑塊不穩定性的標志物。鐘金鵬等[34]研究表明，動脈粥樣硬化不穩定斑塊組中NF-κB水平高于穩定斑塊組和對照組,表明NF-κB升高與動脈粥樣硬化斑塊的易損性相關。

8 hs-CRP

CRP是主要由肝細胞合成的一種急性期反應物和炎癥的非特異性標志物，CRP直接參與炎癥、動脈粥樣硬化等心血管疾病,是心血管疾病的危險因子與預測因子[35]。hs-CRP與CRP屬于同一種蛋白，由于其測定方法更加敏感而命名。研究發現，基線hs-CRP水平是慢性冠狀動脈病患者心血管事件殘余風險的獨立預測因子[36]。袁山旗等[37]研究發現，通過頸動脈超聲檢查聯合檢測血管內皮生長因子、MMP-9、hs-CRP水平，可明確動脈粥樣硬化斑塊病變嚴重程度及穩定性。付英姿等[38]發現，在急性冠狀動脈綜合征早期hs-CRP水平已明顯升高，hs-CRP可作為心肌肌鈣蛋白升高之前診斷心肌缺血的炎性標志物，判斷急性冠狀動脈綜合征患者心功能不全、急性心肌梗死后心肌損傷面積和心肌缺血程度，預測急性冠狀動脈綜合征患者發生心血管事件和早期心力衰竭的概率。何文俊等[39]研究證明，血漿hs-CRP水平與冠狀動脈粥樣硬化斑塊性質關系密切,hs-CRP升高與斑塊易損性呈正相關。Wang等[40]通過檢測血清hs-CRP水平發現，急性心肌梗死組和不穩定型心絞痛組血清hs-CRP水平明顯高于穩定型心絞痛組和健康人組，急性心肌梗死組血清hs-CRP水平明顯高于不穩定型心絞痛組，因此，血清hs-CRP可用于判斷動脈粥樣硬化斑塊的穩定性，對急性冠狀動脈綜合征預后的評估具有重要價值。

9 小 結

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，炎癥反應貫穿動脈粥樣硬化的啟動、發生、發展、斑塊形成、斑塊破裂及血栓形成，多種炎癥介質相互作用并參與其中。動脈粥樣硬化斑塊破裂與炎癥介質密切相關，炎癥介質指標可用于協助心血管疾病的診斷、判斷治療效果以及評估預后。因此，抑制炎癥反應在動脈粥樣硬化的治療中具有重要作用，進一步研究炎癥介質與動脈粥樣硬化斑塊破裂的關系對心血管疾病的診治具有重要臨床價值。