中成藥聯(lián)合西藥治療冠心病心絞痛患者在不同空腹血糖水平下糖化血紅蛋白與心功能的相關(guān)性分析*

周穎 ，黃夢楠 ，劉昳佳 ，于春泉

（1.天津市和平區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津 300020；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

隨著中國人口老齡化和生活方式的改變，冠心病和糖尿病的發(fā)病率逐年升高。20世紀90年代由Stern提出的“共同土壤”學(xué)說，認為冠心病與2型糖尿病之間因其基因和代謝水平可能存在共同的發(fā)病基礎(chǔ)[1]。空腹血糖（FPG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）升高會顯著增加心血管疾病（CVD）的發(fā)生風(fēng)險[2]。冠心病作為中成藥治療的優(yōu)勢病種，在中醫(yī)屬“胸痹心痛”范疇，中成藥可按其證型分類進行聯(lián)合治療以改善患者的臨床癥狀。本研究采用回顧性隊列研究方法旨在探討冠心病心絞痛患者FPG、HbA1c與心功能之間的相關(guān)性，分析中成藥聯(lián)合西藥治療對冠心病心絞痛患者在不同F(xiàn)PG水平下HbA1c及心功能相關(guān)指標的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象 本研究采用回顧性隊列研究方法，通過醫(yī)院病案管理系統(tǒng)收集2014年9月—2019年9月在天津市6家醫(yī)院（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、天津市南開醫(yī)院、天津市胸科醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院、天津中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院）就診的107 301例冠心病心絞痛住院患者的病歷資料，選取其中具有FPG、HbA1c與彩色多普勒超聲心動圖檢查指標的2 959例患者作為研究對象。

1.2 診斷標準 冠心病心絞痛診斷標準參照美國心臟病學(xué)會和心臟協(xié)會（ACC/AHA），中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會和中國中醫(yī)藥研究促進會中西醫(yī)結(jié)合心血管病預(yù)防與康復(fù)專業(yè)委員會制定的相關(guān)指南[3-7]。冠心病穩(wěn)定型心絞痛符合以下任何1項或多項即可診斷：1）有明確的陳舊性心肌梗死病史。2）曾行冠狀動脈造影或冠狀動脈計算機斷層掃描（CT）血管造影（CTA）檢查提示冠狀動脈至少1支主要分支管腔直徑狹窄≥50%。3）接受冠狀動脈血運重建[經(jīng)皮介入支架植入術(shù)（PCI）或冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）]治療后心電圖ST段壓低或T波倒置者。

冠心病不穩(wěn)定性心絞痛包括如下亞型：1）靜息性心絞痛：心絞痛發(fā)作在休息時，并且持續(xù)時間通常在20 min以上。2）初發(fā)心絞痛：1個月內(nèi)新發(fā)心絞痛，可表現(xiàn)為自發(fā)性發(fā)作與勞力性發(fā)作并存，疼痛分級在Ⅲ級以上。3）惡化勞力型心絞痛：既往有心絞痛病史，近1個月內(nèi)心絞痛惡化加重，發(fā)作次數(shù)頻繁、時間延長或痛域降低（心絞痛分級至少增加Ⅰ級，或至少達到Ⅲ級）。4）變異性心絞痛：通常是自發(fā)性。其特點是一過性ST段抬高，多數(shù)自行緩解，不演變?yōu)樾募」Ｋ溃贁?shù)可演變成心肌梗死。動脈硬化斑塊導(dǎo)致局部內(nèi)皮功能紊亂和冠狀動脈痙攣是其發(fā)病原因，硝酸甘油和鈣離子拮抗劑可以使其緩解。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 納入標準 1）年齡在35～75歲之間，性別不限。2）入院時間為2014年9月1日——2019年9月1日。3）冠心病心絞痛診斷符合西醫(yī)診斷標準。4）符合使用藥物治療標準的患者，暴露組使用中成藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療，非暴露組單獨使用西醫(yī)常規(guī)治療。

1.3.2 排除標準 1）合并其他心臟疾病、神經(jīng)官能癥、更年期綜合征、甲狀腺功能亢進、脊髓型或椎動脈型頸椎病、胃-食管返流病或食道裂孔疝等可能引起胸痛的疾病。2）患有急性心肌梗死、心功能四級、心肌炎、心肌病、嚴重心臟瓣膜病變，肝功能衰竭或腎功能衰竭、惡性腫瘤以及嚴重代謝性疾病等重大疾病者以及癥狀嚴重、無法控制的心絞痛患者。3）孕婦、哺乳期婦女或有生育要求的育齡婦女。4）精神病患者，或認知功能障礙。5）活動性感染，炎癥性疾病，血液系統(tǒng)疾病和/或惡性腫瘤以及慢性腎臟和肝臟疾病的患者。6）研究者認為存在不適合參加該試驗的其他情況。

1.4 倫理學(xué)審查 本課題已通過天津中醫(yī)藥大學(xué)倫理委員會審查，倫理審查批件號為TJUTCMEC20190008。

1.5 臨床注冊 本課題分別在Clinical Trials.gov（注冊號為NCT04026724）及中國臨床試驗注冊中心（注冊號為ChiCTR1900024535）注冊，注冊單位系天津中醫(yī)藥大學(xué)。

1.6 數(shù)據(jù)采集與錄入方法 采用Epidata 3.1軟件研究建立相關(guān)數(shù)據(jù)庫，采用雙人雙機獨立錄入數(shù)據(jù)。利用軟件中Checks功能進行比較后得出相應(yīng)報告，根據(jù)此報告與原始數(shù)據(jù)比對，確保錄入數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)的一致性，將數(shù)據(jù)錄入誤差控制在1%之內(nèi)。

1.7 觀察指標 收集患者的一般資料包括年齡、性別、收縮壓、舒張壓、既往史及家族史等。患者入院當天禁食8 h后次日晨起抽取靜脈血，檢測血常規(guī)、FPG、血脂、HbA1c、肝功能、腎功能等生化指標。住院期間進行彩色多普勒超聲心動圖檢查，測量左室舒張末期前后徑（LVED）、左心室射血分數(shù)（LVEF）、二尖瓣流速 E（E）、二尖瓣流速 A（A），計算二尖瓣流速E/二尖瓣流速A（E/A）。

觀察 FPG、HbA1c、LVED、LVEF、E、A、E/A 在暴露組和非暴露組兩組間是否具有統(tǒng)計學(xué)差異；根據(jù)FPG四分位分組，觀察各組間HbA1c、LVED、LVEF及E/A的差異性；觀察FPG、HbA1c與LVED、LVEF及E/A之間是否具有相關(guān)性。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料符合正態(tài)分布用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布或方差不齊時用中位數(shù)（下四分位數(shù)、上四分位數(shù)）[M（Q25，Q75）]表示，組間比較使用非參數(shù)檢驗Wilcoxon符號秩檢驗進行；計數(shù)資料用頻數(shù)及百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Spearman相關(guān)性分析FPG、HbA1c與LVED、LVEF及E/A之間是否具有相關(guān)性。以左心室收縮功能異常（LVEF＜55%）發(fā)生率（是/否）為因變量，將患者是否服用中成藥、性別、年齡、HbA1c、FPG作為自變量進行二元Logistic回歸分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 根據(jù)納入、排除標準共收集冠心病心絞痛患者2 959例，其中暴露組1 576例、非暴露組1 383例。

采用傾向性評分匹配（PSM）分析一般資料。匹配前，除病程在暴露組與非暴露組之間分布平衡外，其他資料在兩組間的分布均不平衡，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。將暴露組作為基準組進行PSM后，共有1 254對匹配成功。匹配后，除病程外，其他各項資料在暴露組和非暴露組之間的分布平衡，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 暴露組與非暴露組匹配前與匹配后的一般人口學(xué)資料Tab.1 General data analysis of exposed group and non-exposed group

2.2 糖代謝指標 通過對兩組患者FPG、HbA1c結(jié)果進行統(tǒng)計，經(jīng)正態(tài)性檢驗，兩組患者的FPG、HbA1c均不符合正態(tài)分布，故采用Mann-Whitney U檢驗。結(jié)果顯示，與非暴露組相比，暴露組FPG、HbA1c水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或 P＜0.01）。見表 2。

表2 暴露組與非暴露組患者糖代謝指標的比較[M（Q25，Q75）]Tab.2 Glucose metabolism analysis of exposed group and non-exposed group[M（Q25，Q75）]

2.3 心功能指標 通過對兩組患者心功能各項指標結(jié)果進行統(tǒng)計，經(jīng)正態(tài)性檢驗，兩組患者的LVED、LVEF、E、A、E/A均不符合正態(tài)分布，故采用Mann-Whitney U檢驗。結(jié)果顯示，其中LVED、LVEF、E/A在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），E、A 在兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 3。

表3 暴露組與非暴露組患者心功能指標的比較[M（Q25，Q75）]Tab.3 Cardiac function index analysis of exposed group and non-exposed group[M（Q25，Q75）]

2.4 不同F(xiàn)PG水平下兩組患者心功能、HbA1c的比較 將暴露組和非暴露組兩組患者按照空腹血糖四分位法進行分組，比較在不同F(xiàn)PG水平下兩組患者心功能指標和HbA1c的水平。

FPG 分組標準：Q1（FPG≤5.16 mmol/L）、Q2（5.16 mmol/L＜FPG≤5.97 mmol/L）、Q3（5.97 mmol/L＜FPG≤7.53 mmol/L）、Q4（FPG＞7.53 mmol/L）。

如表4-7所示，F(xiàn)PG分組后比較HbA1c，在暴露組和非暴露組間均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。FPG分組Q1、Q2的心功能各項指標，在暴露組和非暴露組間均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；Q3 中 LVEF、Q4 中LVED、LVEF、E在暴露組和非暴露組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），余指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 Q1水平暴露組與非暴露組患者心功能、HbA1c的比較[M（Q25，Q75）]Tab.4 Cardiac function index，HbA1c under FPG’s Q1 levels analysis of exposed group and non-exposed group[M（Q25，Q75）]

表5 Q2水平暴露組與非暴露組患者心功能、HbA1c的比較[M（Q25，Q75）]Tab.5 Cardiac function index，HbA1c under FPG’s Q2 levels analysis of exposed group and non-exposed group[M（Q25，Q75）]

表6 Q3水平暴露組與非暴露組患者心功能、HbA1c的比較[M（Q25，Q75）]Tab.6 Cardiac function index，HbA1c under FPG’s Q3 levels analysis of exposed group and non-exposed group[M（Q25，Q75）]

2.5 糖代謝指標與心功能指標的Spearman相關(guān)性分析 將2 508例冠心病心絞痛患者FPG、HbA1c與心功能指標 LVED、LVEF、E、A、E/A 進行 Spearman相關(guān)性分析。分析結(jié)果顯示HbA1c、FPG、LVED、A兩兩之間均呈正相關(guān)性（P＜0.05），HbA1c、FPG 與LVEF 均呈負相關(guān)性（P＜0.05），HbA1c與 E/A 呈顯著負相關(guān)性（P＜0.01）。見表 8。

2.6 左心室收縮功能異常發(fā)生率與相關(guān)因素的二元Logistic回歸分析 以左心室收縮功能異常（LVEF＜55%）發(fā)生率（是/否）為因變量，將患者是否服用中成藥、性別、年齡、HbA1c、FPG作為自變量進行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，經(jīng)擬合優(yōu)度檢驗，模型符合原始數(shù)據(jù)分布（P＞0.05），預(yù)測左心室收縮功能異常的發(fā)生率與是否服用中成藥、性別、HbA1c有關(guān)，與其他因素?zé)o關(guān)。左心室收縮功能異常的發(fā)生率與是否服用中成藥呈負相關(guān)，與性別、HbA1c呈顯著正相關(guān)。說明服用中成藥聯(lián)合西藥治療冠心病心絞痛可以降低患者左心室收縮功能異常的發(fā)生率，男性和高HbA1c患者的左心室收縮功能異常的發(fā)生率相對較高。見表9。

表9 左心室收縮功能異常發(fā)生率與相關(guān)因素的二元Logistic回歸分析Tab.9 Incidence of abnormal left ventricular systolic function and relevant factors analysis of binary Logistic regression

3 討論

中成藥在冠心病心絞痛防治中的應(yīng)用廣泛，對于改善患者臨床癥狀確有療效[8-9]。現(xiàn)代藥理研究表明，如通脈養(yǎng)心丸調(diào)控冠心病穩(wěn)定性心絞痛氣陰兩虛證的生化基礎(chǔ)與內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)代謝、炎癥因子有關(guān)[10]；麝香保心丸具有保護血管內(nèi)皮、抑制血管炎癥反應(yīng)、促進血管新生、減輕心臟炎癥反應(yīng)、抑制心肌纖維化，改善大鼠心血管功能等的功效[11]。

如今糖尿病被明確認為是心血管疾病的獨立危險因素，糖尿病患者常并發(fā)肥胖、高血壓病、血脂異常等心血管疾病，其發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險增加2～4倍[12]。許多國內(nèi)外研究表明血糖升高與心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)[13-14]，高血糖狀態(tài)會導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)、擴大炎癥反應(yīng)、加重血管內(nèi)皮功能受損，促進凝血功能亢進，對心肌細胞產(chǎn)生直接毒性等損傷心功能[15]。高血糖時與血紅蛋白結(jié)合形成HbA1c，HbA1c反映患者在采血前8～12周的平均血糖水平，是血糖水平控制的金標準[16]。

本研究結(jié)果顯示中成藥聯(lián)合西藥治療冠心病心絞痛可以有效降低患者的FPG、HbA1c水平，但短期內(nèi)對于心功能的改善并無顯著效果。在不同F(xiàn)PG水平下，在較低FPG水平組，中成藥聯(lián)合西藥治療對于改善糖代謝水平和心功能的意義不大，高FPG（＞7.53 mmol/L）水平組，中成藥聯(lián)合西藥治療對于心功能指標 LVED、LVEF的改善明顯。經(jīng)Spearman相關(guān)性分析顯示，F(xiàn)PG、HbA1c與心功能指標LVED、LVEFA之間均呈正相關(guān)性，HbA1c、FPG與LVEF均呈負相關(guān)性，HbA1c與E/A呈顯著負相關(guān)性。說明可以通過FPG、HbA1c來大致評估冠心病心絞痛患者的心功能水平，控制患者的FPG、HbA1c水平對于其心功能有積極意義。經(jīng)二元Logistic回歸分析預(yù)測左心室收縮功能異常的發(fā)生率與是否服用中成藥、性別、HbA1c有關(guān)，與其他因素?zé)o關(guān)。以上結(jié)果可推測治療冠心病心絞痛類中成藥對患者左心室收縮功能異常的發(fā)生率FPG、HbA1c水平有降低作用，因高血糖與心血管的強相關(guān)性，當血糖處于較高水平對心血管系統(tǒng)造成一定損傷時，中成藥聯(lián)合西藥治療的效果會更加顯著。

本研究為依據(jù)LVEF可大致判斷左心室整體的收縮功能狀態(tài)，而僅憑E/A無法明確判斷左心室舒張功能，需要參考其他心超參數(shù)和患者的年齡及臨床癥狀。加之中成藥對于心功能的改善在短時間內(nèi)不明顯，還需進一步開展相關(guān)前瞻性研究為中成藥聯(lián)合西藥治療冠心病心絞痛改善糖代謝水平和心功能指標提供相關(guān)依據(jù)。