安宮牛黃丸聯(lián)合軟通道穿刺引流術(shù)對(duì)高血壓性腦出血患者氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能的影響

彭國(guó)宏，姚 晨，張恒柱

高血壓性腦出血是高血壓病最嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是神經(jīng)外科最常見的急危重癥之一，以老年患者發(fā)病居多，起病急，進(jìn)展快,病死率和致殘率較高，若得不到及時(shí)有效救治，將危及患者生命[1-5]。重癥高血壓性腦出血保守治療效果欠佳，早期確診并及時(shí)手術(shù)能清除顱內(nèi)血腫，降低顱內(nèi)壓和減輕腦水腫，防止神經(jīng)組織持續(xù)性和進(jìn)一步損傷，促進(jìn)神經(jīng)組織功能恢復(fù)[6-7]。臨床上高血壓性腦出血的手術(shù)方式較多，軟通道穿刺引流術(shù)操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷較小，但不能徹底清除顱內(nèi)血腫，使得顱內(nèi)壓不能夠較快控制，易致腦積水和顱內(nèi)感染等并發(fā)癥，影響神經(jīng)功能恢復(fù)效果[8]。安宮牛黃丸為中醫(yī)經(jīng)典名方，具有清熱解毒和鎮(zhèn)驚開竅之功效，常應(yīng)用于中風(fēng)昏迷和高熱驚厥等急癥[9]。本研究觀察安宮牛黃丸聯(lián)合軟通道穿刺引流術(shù)對(duì)高血壓性腦出血患者氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年4月—2020年10月泰州市姜堰中醫(yī)院神經(jīng)外科收治的符合診斷及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的高血壓性腦出血84例作為研究對(duì)象，根據(jù)治療方法不同將其分為觀察組和對(duì)照組兩組各42例。觀察組男27例，女15例；年齡45～77(61.49±5.36)歲；病程2～24(6.43±1.25)h；出血部位：基底節(jié)區(qū)31例，腦葉8例，丘腦3例；出血量14～59(37.68±5.49)ml。對(duì)照組男26例，女16例；年齡44～76(61.32±5.39)歲；病程2～24(6.35±1.28)h；出血部位：基底節(jié)區(qū)30例，腦葉9例，丘腦3例；出血量23～60(38.45±6.21)ml。兩組性別及年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2診斷及納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病史、臨床表現(xiàn)及頭顱CT和(或)MRI檢查符合高血壓性腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥為意識(shí)不清、半身不遂；次癥為頸項(xiàng)強(qiáng)直、煩躁不寧、抽搐痙攣；伴尿黃、便秘、舌紅苔黃和脈弦滑數(shù)等痰熱內(nèi)閉癥[11]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～80歲；②基底節(jié)區(qū)及腦葉等幕上出血；③首次發(fā)病，病程<24 h；④具有手術(shù)適應(yīng)證；⑤患者和(或)其家屬簽署相關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①外傷性腦出血、腦腫瘤和腦血管畸形者；②腦疝形成、瀕死期和重要臟器功能衰竭者；③凝血功能障礙者；④全身感染性和免疫系統(tǒng)疾病者；⑤其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；⑥中醫(yī)寒閉神昏癥者。

1.3治療方法 兩組均于局部聯(lián)合靜脈麻醉下行軟通道穿刺引流術(shù)，在CT三維立體定位指引下，確定穿刺部位、路徑和深度；局部浸潤(rùn)麻醉后用手鉆垂直穿刺錐透顱骨，9號(hào)硬膜外穿刺針刺破硬腦膜，將10號(hào)腦室引流管置入血腫內(nèi)，緩慢抽出35%～50%積血降低顱內(nèi)壓；注入用0.9%氯化鈉注射液稀釋后的尿激酶3萬(wàn)～5萬(wàn)U，使用三通管行密閉持續(xù)引流，每日3～4次；術(shù)畢在側(cè)腦室置入顱內(nèi)壓監(jiān)護(hù)儀探頭，行持續(xù)有創(chuàng)顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)。術(shù)后經(jīng)頭顱CT檢查確定血腫<6 ml后拔管。圍術(shù)期防治感染，控制顱內(nèi)壓，糾正水電解質(zhì)和酸堿失衡，并使用質(zhì)子泵抑制劑和營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)組織藥物。觀察組于術(shù)后次日給予安宮牛黃丸(同仁堂制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字Z11020959)口服，意識(shí)不清者給予鼻飼，每次1粒，每日1次，療程為2周。對(duì)照組術(shù)后未予特殊處理。

1.4觀察指標(biāo) 觀察比較兩組治療前后氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能、神經(jīng)功能和臨床相關(guān)指標(biāo)，以及治療期間不良反應(yīng)。

1.4.1氧化應(yīng)激指標(biāo)：采集兩組靜脈血4 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清氧化應(yīng)激指標(biāo)，包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)和丙二醛(MDA)。

1.4.2內(nèi)皮功能指標(biāo)：采集兩組靜脈血4 ml，采用ELISA檢測(cè)血清內(nèi)皮功能指標(biāo)，包括內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)。

1.4.3神經(jīng)功能指標(biāo)：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)、格拉斯哥昏迷量表(GCS)和Barthel指數(shù)評(píng)分對(duì)兩組神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。NIHSS包括意識(shí)、語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)等項(xiàng)目，分值范圍0～42分，得分越高表示神經(jīng)損傷越嚴(yán)重[12]。GCS包括睜眼、語(yǔ)言和肢體運(yùn)動(dòng)等項(xiàng)目，分值范圍0～15分，得分越高表示意識(shí)障礙越輕[13]。Barthel指數(shù)包括認(rèn)知交流和日常生活能力，分值范圍0～100分，得分越高表示日常生活能力越強(qiáng)[12]。

1.4.4臨床相關(guān)指標(biāo)：臨床相關(guān)指標(biāo)包括顱內(nèi)血腫體積、顱內(nèi)壓和中醫(yī)癥候評(píng)分。采用頭顱CT測(cè)定顱內(nèi)血腫體積，側(cè)腦室置入顱內(nèi)壓監(jiān)護(hù)儀測(cè)定顱內(nèi)壓；中醫(yī)癥候評(píng)分包括意識(shí)不清、頸項(xiàng)強(qiáng)直、半身不遂、煩躁不寧、抽搐痙攣和舌紅苔黃等癥，分值范圍0～30分，得分越高表示癥狀越重[11]。

2 結(jié)果

2.1氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前，兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組血清SOD和GSH-Px水平高于對(duì)照組，血清MDA水平低于對(duì)照組(P<0.01)。見表1。

表1 采用不同方法治療的高血壓性腦出血兩組治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.2內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前，兩組血清內(nèi)皮功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組血清ET-1水平低于對(duì)照組，血清VEGF和NGF水平高于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表2 采用不同方法治療的高血壓性腦出血兩組治療前后血清內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.3神經(jīng)功能指標(biāo)比較 治療前，兩組神經(jīng)功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，GCS和Barthel指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療的高血壓性腦出血兩組治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)比較分)

2.4臨床相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組臨床相關(guān)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組顱內(nèi)血腫體積、顱內(nèi)壓和中醫(yī)癥候評(píng)分小于或低于對(duì)照組(P<0.01)。見表4。

表4 采用不同方法治療的高血壓性腦出血兩組治療前后臨床相關(guān)指標(biāo)比較

2.5不良反應(yīng)比較 治療期間，兩組均出現(xiàn)胃腸道不適和頭暈、皮疹等輕微不良反應(yīng)，無(wú)肝腎功能損傷及藥物過(guò)敏等嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組出現(xiàn)不良反應(yīng)4例(9.52%)，包括胃腸道不適2例，頭暈和輕度皮疹各1例；對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)3例(7.14%)，包括胃腸道不適2例，輕度皮疹1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

軟通道穿刺引流術(shù)通過(guò)CT三維立體成像功能進(jìn)行精準(zhǔn)定位，預(yù)先確定好穿刺最佳位置、角度、路徑和深度等數(shù)據(jù)，可盡量避開大血管分布區(qū)和重要神經(jīng)功能區(qū)，抽吸出顱內(nèi)血腫降低顱內(nèi)壓，解除血腫壓迫減輕腦水腫，避免腦神經(jīng)組織持續(xù)性和進(jìn)一步損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，且具有操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、恢復(fù)快和安全性高等優(yōu)點(diǎn)，已成為高血壓性腦出血的首選術(shù)式[14]。然而，軟通道穿刺引流術(shù)僅可抽出30%～50%積血，術(shù)畢顱內(nèi)壓控制不夠理想，術(shù)后需持續(xù)性引流，且需通過(guò)三通管注入尿激酶液化凝血塊，血腫清除時(shí)間較長(zhǎng)，增加了再出血、腦水腫和顱內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)，影響神經(jīng)功能恢復(fù)[8]。

中醫(yī)學(xué)將高血壓性腦出血列入“中風(fēng)”等范疇，病機(jī)為陰陽(yáng)失調(diào)、肝腎陰虛、氣血不足，受外感風(fēng)邪、情志失調(diào)和飲食不節(jié)等影響，瘀血痰熱互結(jié)、痰火上擾，致腦絡(luò)損傷、絡(luò)破溢血，出現(xiàn)神昏仆倒、躁擾不寧、項(xiàng)背身熱、半身不遂和口歪言蹇等痰熱內(nèi)閉癥；治療宜清熱化痰、燥濕健脾、鎮(zhèn)靜解痙、開竅醒腦[15]。安宮牛黃丸組方中的君藥牛黃和麝香能清熱化痰、開竅醒神，水牛角粉能涼血解毒、清心定驚；臣藥黃連、黃芩能清熱燥濕、瀉火解毒，梔子能降壓鎮(zhèn)靜、消腫止血，雄黃能燥濕祛痰；郁金、冰片以助君藥清心涼血、開竅醒神，珍珠、朱砂以助臣藥熄風(fēng)安神、解毒祛痰，諸藥共奏清火解毒、燥濕定驚、化痰祛瘀、醒神開竅之功效[16]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，高血壓性腦出血血腫對(duì)腦組織壓迫、破入腦室血液組分和再灌注損傷可誘發(fā)機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致炎性因子分泌和氧自由基大量釋放，加之細(xì)胞膜損傷后通透性增加，鈣離子從細(xì)胞外大量?jī)?nèi)流，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，加重腦神經(jīng)組織炎癥反應(yīng)和繼發(fā)性腦損傷[17-19]。SOD和GSH-Px作為重要的酶類抗氧化物可清除氧自由基，MDA是氧自由基誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的終產(chǎn)物，均為重要的氧化應(yīng)激指標(biāo)；ET-1是內(nèi)皮損傷后釋放的強(qiáng)縮血管物質(zhì)，VEGF是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和微血管增殖的生長(zhǎng)因子，NGF是調(diào)節(jié)神經(jīng)元生長(zhǎng)發(fā)育的營(yíng)養(yǎng)因子，均為血管內(nèi)皮功能指標(biāo)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，牛磺酸能調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，具有較強(qiáng)的抗炎抑菌、解熱鎮(zhèn)靜和興奮中樞神經(jīng)等作用；牛角肽類具有解熱鎮(zhèn)靜、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫力等作用；麝香酮能興奮神經(jīng)和呼吸中樞、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力；黃連堿能抑制血小板聚集和多種致病菌；黃芩苷能抑制淋巴細(xì)胞增加和提高免疫力；郁金酮類能清除氧自由基[20-21]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清SOD、GSH-Px、VEGF和NGF水平高于對(duì)照組，血清MDA和ET-1水平低于對(duì)照組。提示安宮牛黃丸聯(lián)合軟通道穿刺引流術(shù)能改善高血壓性腦出血患者氧化應(yīng)激反應(yīng)和內(nèi)皮功能。王莉和王磊[22]對(duì)高血壓性腦出血患者在依達(dá)拉奉治療基礎(chǔ)上加用安宮牛黃丸治療，結(jié)果顯示血清SOD水平升高，血清MDA水平降低；鄭芳昆等[23]研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用安宮牛黃丸2周后血管內(nèi)皮細(xì)胞因子水平和腦血流灌注量明顯改善。本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組NIHSS評(píng)分、顱內(nèi)血腫體積、顱內(nèi)壓和中醫(yī)癥候評(píng)分小于或低于對(duì)照組，GCS和Barthel指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組。提示高血壓性腦出血患者采用安宮牛黃丸聯(lián)合軟通道穿刺引流術(shù)治療能促進(jìn)術(shù)后顱內(nèi)血腫清除，降低顱內(nèi)壓，加快神經(jīng)功能恢復(fù)。黃志剛等[24]對(duì)重癥腦出血患者加用安宮牛黃丸治療，治療7和14 d時(shí)發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)減少，血管內(nèi)皮功能改善，神經(jīng)功能提高。張旭等[25]對(duì)高血壓性腦出血患者給予安宮牛黃丸聯(lián)合尼莫地平治療，發(fā)現(xiàn)可明顯抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，加強(qiáng)血管內(nèi)皮功能，改善神經(jīng)遞質(zhì)和應(yīng)激激素表達(dá)水平，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致。

安宮牛黃丸源自清代醫(yī)家吳鞠通的《溫病條辨》，迄今已有200多年的歷史，是在牛黃清心丸的基礎(chǔ)上加味而成，并經(jīng)過(guò)現(xiàn)代制藥工藝制成大蜜丸，臨床上常應(yīng)用于腦出血和中風(fēng)昏迷等中醫(yī)急癥，服用方便，不良反應(yīng)報(bào)道較少[26]。本研究結(jié)果顯示，治療期間，兩組均出現(xiàn)胃腸道不適和頭暈、皮疹等輕微不良反應(yīng)，無(wú)肝腎功能損傷及藥物過(guò)敏等嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明安宮牛黃丸聯(lián)合軟通道穿刺引流術(shù)治療高血壓性腦出血患者安全性較好。然而，安宮牛黃丸組方中的雄黃和朱砂含有硫化砷和硫化汞等化學(xué)成分，長(zhǎng)期大量服用可在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致中毒，不利于神經(jīng)功能恢復(fù)，且與硫酸鹽和硝酸鹽類等藥物合用可產(chǎn)生有毒汞砷類化合物，故臨床應(yīng)用該藥時(shí)應(yīng)掌握好適應(yīng)證和禁忌證[27]。

綜上所述，安宮牛黃丸聯(lián)合軟通道穿刺引流術(shù)能改善高血壓性腦出血患者氧化應(yīng)激反應(yīng)和內(nèi)皮功能，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，且安全性較好。