消乳散結膠囊聯合枸櫞酸他莫昔芬片治療乳腺增生癥效果及對血清bFGF、VEGF和性激素水平影響

王晶晶,滕曉艷

乳腺增生癥是乳腺外科常見的非腫瘤性乳腺上皮增生疾病，以纖維結締組織、腺泡上皮和導管上皮增生及乳腺組織結構紊亂為主要臨床特征[1]。現該病發病率高達60%，且在逐年上升，可于青春期后任意年齡發病，臨床上發病人群主要為中年婦女，表現為乳房脹痛或刺痛，可觸及腫塊、結節和伴有乳頭溢液等[2-3]。乳腺增生癥的發病機制為內分泌失調導致性激素分泌紊亂和乳腺組織敏感度升高。乳腺增生癥復發率高，單純西藥治療長期效果不佳，反復發作易形成乳腺腫塊，增加癌變風險[4-5]。中藥治療乳腺增生癥安全有效，且不良反應少。本研究探討消乳散結膠囊聯合枸櫞酸他莫昔芬片治療乳腺增生癥效果及對血清堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血管內皮生長因子(VEGF)和性激素水平影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年5月—2020年10月青島市中醫醫院(青島市海慈醫院)收治的符合納入及排除標準的乳腺增生癥98例，按照治療方法不同將其分為聯合組(58例)和他莫昔芬組(40例)兩組。聯合組年齡(33.18±5.56)歲；體質量指數(21.34±2.05)kg/m2；病程(7.84±1.51)個月；發病部位：單側25例，雙側33例；疾病分型：腫塊型22例，條索型16例，小結節型12例，混合型8例。他莫昔芬組年齡(32.42±5.26)歲；體質量指數(22.13±2.68)kg/m2；病程(8.16±1.27)個月；發病部位：單側18例，雙側22例；疾病分型：腫塊型13例，條索型11例，小結節型8例，混合型8例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

1.2納入及排除標準 納入標準：①符合乳腺增生癥診斷標準[6]；②年齡≥18歲；③乳腺腫塊未與周圍組織發生粘連；④腋下淋巴結無增大。排除標準：①僅有乳房疼痛無乳腺腫塊者；②治療前1個月內服用避孕藥者；③妊娠期和哺乳期女性；④對消乳散結膠囊或枸櫞酸他莫昔芬片藥物成分過敏者；⑤臨床資料不全者。

1.3治療方法 他莫昔芬組給予枸櫞酸他莫昔芬片(福安藥業集團寧波天衡制藥有限公司，國藥準字H33021583)每次10 mg，每日2次口服。聯合組在他莫昔芬組治療基礎上給予消乳散結膠囊(山東步長神州制藥有限公司，每粒0.4 g，國藥準字Z20055636)每次3粒，每日3次口服。兩組均連續治療3個月，治療期間保持心情舒暢，避免辛辣刺激食物，充分休息，并于治療1、2和3個月時復查。

1.4觀察指標 觀察比較兩組治療后3個月臨床效果，治療前和治療1、2、3個月時乳腺腫塊直徑和血管生成相關指標、性激素水平，以及治療期間不良反應。①臨床效果評估[7]：兩組均于治療后3個月由同一主任醫師對臨床效果進行評估，乳腺腫塊消失，疼痛消失，停藥1個月后未復發為痊愈；乳腺腫塊直徑減小>1/2，疼痛明顯好轉為顯效；乳腺腫塊直徑減小≤1/2，疼痛減輕為有效；乳腺腫塊直徑未減小甚至增大，疼痛未減輕甚至加重為無效。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數×100%。②腫塊直徑：兩組均于治療前和治療1、2、3個月時采用Aplio XG SSA-790A全數字彩色多普勒超聲診斷系統(東芝醫療系統有限公司)測量乳腺腫塊直徑。③血管生成相關指標：兩組均于治療前和治療1、2、3個月時抽取空腹肘靜脈血8 ml，使用威海威高生物科技有限公司提供的試劑盒，采用化學發光法測定血清血管生成相關指標bFGF和VEGF。④性激素：兩組均于治療前和治療1、2、3個月時抽取空腹肘靜脈血8 ml，采用人性激素結合蛋白定量測定試劑盒(廣州市達瑞抗體工程技術有限公司)測定血清性激素孕酮、雌二醇、黃體生成激素、卵泡刺激素和催乳素。

2 結果

2.1臨床效果比較 治療后3個月，聯合組痊愈28例，顯效21例，有效6例，無效3例，總有效率94.83%；他莫昔芬組痊愈8例，顯效11例，有效12例，無效9例，總有效率77.50%。聯合組總有效率高于對照組(P<0.05)。

2.2乳腺腫塊直徑比較 兩組組內治療前和治療1、2、3個月時乳腺腫塊直徑總體比較差異有統計學意義(P<0.01)。治療3個月時，乳腺腫塊直徑兩組均短于治療前和治療1、2個月時，且聯合組短于他莫昔芬組(P<0.05)。見表1。

表1 采用不同方法治療的乳腺增生癥兩組治療前和治療1、2、3個月時乳腺腫塊直徑比較

2.3血管生成相關指標比較 兩組組內治療前和治療1、2、3個月時血清血管生成相關指標總體比較差異有統計學意義(P<0.01)。治療3個月時，血清bFGF和VEGF兩組低于治療前和治療1、2個月時，聯合組低于他莫昔芬組(P<0.05)。見表2。

表2 采用不同方法治療的乳腺增生癥兩組治療前和治療1、2、3個月時血清血管生成相關指標比較

2.4性激素比較 兩組組內治療前和治療1、2、3個月時血清性激素總體比較差異有統計學意義(P<0.01)。治療3個月時，血清孕酮和卵泡刺激素兩組高于治療前和治療1、2個月時，且聯合組高于他莫昔芬組；血清雌二醇、黃體生成激素和催乳素兩組低于治療前和治療1、2個月時，且聯合組低于他莫昔芬組(P<0.05)。見表3。

表3 采用不同方法治療的乳腺增生癥兩組治療前和治療1、2、3個月時血清性激素比較

2.5不良反應比較 治療期間，聯合組出現月經量少2例，食欲不振、月經量多和白帶增多各1例，總不良反應發生率為8.62%；他莫昔芬組出現惡心、嘔吐和月經量少、月經量多各1例，總不良反應發生率為7.5%。兩組總不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

乳腺增生癥發生與內分泌代謝異常密切相關。乳腺作為性激素靶器官，會隨機體內分泌周期改變而發生變化，性激素分泌失衡易導致纖維組織與導管上皮細胞異常增生形成腫塊[8-10]。他莫昔芬是臨床上治療乳腺增生癥的一類抗雌激素藥物，但單獨使用易引起患者月經周期紊亂[11-12]。消乳散結膠囊是由柴胡、醋香附和白芍等14味中藥制成的中成藥，具有行氣通絡和消炎散結的作用，輔助治療乳腺增生癥效果良好。

本研究結果顯示，治療后3個月，聯合組總有效率高于對照組;治療3個月時，乳腺腫塊直徑聯合組短于他莫昔芬組。提示消乳散結膠囊聯合枸櫞酸他莫昔芬片治療乳腺增生癥效果優于單獨使用枸櫞酸他莫昔芬片，有利于減小腫塊和減輕疼痛。分析其原因為消乳散結膠囊中含有柴胡等，而柴胡中的皂苷具有鎮痛作用。有實驗表明皂苷對小鼠壓尾刺激法引起的痛感有明顯減輕作用[13]。柴胡中的皂苷還可通過激活垂體-腎上腺皮質系統作用于炎癥過程，減少炎性介質釋放，抑制結締組織增生，促進微循環，解除微血管血流障礙，減輕血瘀，疏通脈絡，消腫散結。本研究結果顯示，治療3個月時，血清bFGF和VEGF聯合組低于他莫昔芬組。表明消乳散結膠囊可降低血清bFGF和VEGF。bFGF可促進調控細胞分化與血管再生，誘導內皮細胞趨向腫瘤組織發展，并形成管狀結構；VEGF可刺激血管新生，促進腫瘤細胞生長，在腫瘤血管生成過程中起調節作用，在健康人體組織中表達極低。乳腺增生癥患者乳腺組織內已存在血管增生，微循環障礙形成，其在藥物作用下通過降低機體血清bFGF和VEGF水平，改善乳腺組織微循環，加快血流速度，減小腫塊直徑，消除血瘀堵而顯療效[14-15]。本研究結果顯示，治療3個月時，血清孕酮和卵泡刺激素聯合組高于他莫昔芬組；血清雌二醇、黃體生成激素和催乳素聯合組低于他莫昔芬組。說明消乳散結膠囊聯合枸櫞酸他莫昔芬片治療乳腺增生癥對性激素改善效果顯著。考慮其原因可能為消乳散結膠囊對下丘腦-垂體-性腺軸有多水平調節功能，輔助機體內分泌調節，使雌激素代謝增加，促進分泌孕激素，加快血液循環，促使腫塊消散與纖維組織吸收；同時使用枸櫞酸他莫昔芬片，促進雌激素與孕激素平衡，選擇性與雌激素競爭受體，降低過量雌激素對乳腺組織不良影響，抑制乳腺內纖維組織生成。本研究結果顯示，治療期間，兩組總不良反應發生率比較差異無統計學意義。說明消乳散結膠囊聯合枸櫞酸他莫昔芬片治療乳腺增生癥安全性較好。

總之，消乳散結膠囊聯合枸櫞酸他莫昔芬片治療乳腺增生癥患者臨床效果良好，可降低血清bFGF和VEGF水平，改善性激素水平，且安全性較好。