杞菊地黃丸聯合雷珠單抗治療糖尿病視網膜病變患者臨床效果及對血清PDGF、BMP-2影響

牟 琳，吳榆可，李 來

糖尿病視網膜病變為糖尿病常見微血管并發癥，可造成視力損傷，引起視網膜脫落、玻璃體積血和青光眼等并發癥，降低患者生活質量[1]。雷珠單抗為治療糖尿病視網膜病變的常用藥物，可阻止血管內皮生長因子釋放，在一定程度上改善患者視力，減輕臨床癥狀，控制病情進展，但因其作用時間較短，常需多次注射，影響患者治療依從性及效果[2]。中醫學認為，糖尿病視網膜病變可歸于“暴盲”“螢星滿目”和“血灌瞳神”等范疇，治療時應遵循活血化瘀、益氣養陰和滋補肝腎的原則[3]。有研究報道，血小板源性生長因子(PDGF)和骨形成蛋白-2(BMP-2)在糖尿病視網膜病變的發生和發展中具有重要作用，可為糖尿病視網膜病變病情和療效評估提供一定參考[4]。本研究觀察杞菊地黃丸聯合雷珠單抗治療糖尿病視網膜病變患者的臨床效果及對血清PDGF、BMP-2的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年10月—2020年10月西南醫科大學附屬中醫醫院收治的符合納入及排除標準的糖尿病視網膜病變74例，根據治療方法不同將其分為觀察組和對照組兩組各37例。兩組性別及年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

表1 采用不同方法治療的糖尿病視網膜病變兩組一般資料比較

1.2納入及排除標準 納入標準：①符合糖尿病視網膜病變臨床診斷標準[5]；②單眼患病，且為增生型糖尿病視網膜病變；③體質量指數<35 kg/m2；④空腹血糖<16.7 mmol/L，血壓<160/100 mmHg；⑤患者和(或)其家屬簽署相關知情同意書。排除標準：①近1個月內出現糖尿病高滲狀態和酮癥酸中毒等糖尿病急危重癥者；②合并下肢血管病變、腦血管意外和冠心病等血管并發癥者；③合并心、肝和腎等臟器功能嚴重障礙者；④合并血液系統和免疫系統疾病者；⑤合并白內障和青光眼等其他類型眼病者；⑥合并嚴重感染者。

1.3治療方法 對照組予雷珠單抗(Novartis Pharma Schweiz AG，批準文號S20170003)治療，治療前將患者血壓控制在140/90 mmHg以下，空腹血糖控制在8.0 mmol/L以下。注射前3 d予左氧氟沙星滴眼液(Santen Pharmaceutical Co.,Ltd.，批準文號J20150106)滴眼，每日3次。注射前予復方托吡卡胺滴眼液(Santen Pharmaceutical Co., Ltd.，批準文號J20180051)散瞳，后取平臥位，予奧布卡因滴眼液(山東博士倫福瑞達制藥有限公司，國藥準字H20056587)行表面麻醉，再予碘伏(濃度0.5 g/L)消毒眼瞼部位皮膚。開瞼器開瞼，使用1 ml注射器取0.05 ml雷珠單抗，于術眼8點鐘方向角膜緣后側4 mm位置將注射器針頭垂直于眼球中心鞏膜向玻璃體進針，確定針頭已處在玻璃體腔后，緩慢推注雷珠單抗，共注射1次。術畢涂適量妥布霉素地塞米松眼膏(愛爾康公司，進口藥品注冊證號H20181126)，再予無菌紗布包扎。觀察組在對照組治療基礎上予杞菊地黃丸(河北奧星集團藥業有限公司，國藥準字Z20003239)治療，每次8丸，每日3次口服，1個月為1個療程，持續治療3個療程。

1.4觀察指標 ①觀察比較兩組治療后臨床效果，評價標準[6]：治療后患者視力提高1～3行，且玻璃體渾濁和眼底出血癥狀有所緩解為有效；治療后患者視力提高≥3行，且玻璃體渾濁和眼底出血癥狀明顯緩解為顯效；治療后患者視力未升高或降低，玻璃體渾濁和眼底出血癥狀無明顯減輕甚至惡化為無效。總有效率=(有效+顯效)/總例數×100%。②測定比較兩組治療前后最佳矯正視力和黃斑中心視網膜厚度，使用國際標準視力檢查表測定最佳矯正視力，三維光學相干斷層掃描儀(日本Topcon，3D OCT-1000)測定黃斑中心視網膜厚度。③檢測比較兩組治療前后血液指標水平，分別在治療前后采集兩組清晨空腹靜脈血樣6 ml，取3 ml離心處理，取血漿，以全自動血流變測試儀(北京賽科希德，SA-6600)測定血液流變學指標(纖維蛋白原、血漿黏度、全血低切黏度和全血高切黏度)；將余下3 ml血樣以3500 r/min離心15 min，分離上層血清，-20 ℃冰箱內凍存待檢，采用酶聯免疫吸附試驗測定血清氧化應激指標(丙二醛和總抗氧化能力)及PDGF、BMP-2，試劑盒均購于南京建成生物工程研究所，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。④評估比較兩組治療前后生活質量，應用中文版低視力者生活質量量表(CLVQOL)[7]評估兩組生活質量，總分100分，分值越高患者生活質量越高。⑤觀察比較兩組治療期間不良反應。

2 結果

2.1臨床效果比較 治療后，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 采用不同方法治療的糖尿病視網膜病變兩組治療后臨床效果比較[例(%)]

2.2最佳矯正視力和黃斑中心視網膜厚度比較 治療前，兩組最佳矯正視力和黃斑中心視網膜厚度比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組最佳矯正視力高于治療前，黃斑中心視網膜厚度低于治療前；觀察組最佳矯正視力高于對照組，黃斑中心視網膜厚度低于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療的糖尿病視網膜病變兩組治療前后最佳矯正視力和黃斑中心視網膜厚度比較

2.3血液流變學指標比較 治療前，兩組血液流變學指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，血液流變學指標兩組低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表4。

表4 采用不同方法治療的糖尿病視網膜病變兩組治療前后血液流變學指標比較

2.4氧化應激指標比較 治療前，兩組氧化應激指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組丙二醛低于治療前，總抗氧化能力高于治療前；觀察組丙二醛低于對照組，總抗氧化能力高于對照組(P<0.01)。見表5。

表5 采用不同方法治療的糖尿病視網膜病變兩組治療前后氧化應激指標比較

2.5血清PDGF和BMP-2比較 治療前，兩組血清PDGF和BMP-2比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，血清PDGF和BMP-2兩組低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表6。

表6 采用不同方法治療的糖尿病視網膜病變兩組治療前后血清PDGF和BMP-2比較

2.6CLVQOL評分比較 治療前，兩組CLVQOL評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，CLVQOL評分兩組高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.01)。見表7。

表7 采用不同方法治療的糖尿病視網膜病變兩組治療前后CLVQOL評分比較分)

2.7不良反應比較 治療期間，觀察組發生胃腸道反應2例，鼻咽炎、頭痛和眼部刺激各1例，不良反應總發生率為13.51%；對照組發生頭痛和眼部刺激各2例，鼻咽炎、胃腸道反應和皮膚過敏反應各1例，不良反應總發生率為18.92%。兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

糖尿病視網膜病變可損傷視力，嚴重者可致盲，具有較大危害性。有研究指出，血管內皮生長因子(VEGF)在糖尿病視網膜病變患者體內顯著增高，促進新生血管生成，加速視網膜血管增生，在糖尿病視網膜病變發生和發展中扮演著重要角色[8]。雷珠單抗為臨床常用的抗VEGF藥物，與人體中VEGF所有亞型均有較高親和力，可與VEGF相結合，進而下調視網膜毛細血管通透性，阻止新生血管生成，抑制玻璃體血管增殖，改善視力，阻止視網膜病變進展[9]。然而，有研究報道，單純應用雷珠單抗治療糖尿病視網膜病變不能去除患者糖尿病病因，治療效果有限[10]。

中醫理論中，糖尿病視網膜病變主要由消渴日久，肝肺之陰受損，肝肺陰虛，氣血運行乏力，瘀血阻絡，內生虛火，致使目失濡養，目絡火灼所引起[11]。因此，糖尿病視網膜病變的病機主要為氣陰兩虛、陰虛燥熱和瘀血阻絡，治療時應遵循益氣養陰、滋補肝腎和活血化瘀根本法則。本研究依據上述病機對觀察組采用杞菊地黃丸聯合雷珠單抗治療，結果顯示治療后觀察組總有效率、最佳矯正視力和CLVQOL評分高于對照組，黃斑中心視網膜厚度、血液流變學指標低于對照組。表明杞菊地黃丸聯合雷珠單抗治療糖尿病視網膜病變患者可提高治療效果，改善視力和血液流變學指標，降低黃斑中心視網膜厚度，提高生活質量。分析其機制為杞菊地黃丸主要由山茱萸、熟地黃、牡丹皮、山藥、澤瀉、茯苓、菊花和枸杞子等多味中藥制成，其中山茱萸可補益肝腎，熟地黃可滋陰補腎、活血補血，牡丹皮可清熱涼血，山藥可補腎生津，澤瀉可利水泄熱、滲濕，茯苓可固精安神、祛濕消腫，菊花可清熱明目，枸杞子能明目消翳、滋補肝腎，諸藥聯合可達益氣養陰、滋補肝腎、活血化瘀之功效。以往臨床研究發現，杞菊地黃丸有一定程度降糖作用，并可阻止去甲腎上腺素及一氧化氮等生成和釋放，抑制血管內皮細胞收縮與鈣離子內流，減輕鈣離子對細胞造成的毒性作用；還可維持谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶活力，阻止氧自由基與單胺類物質生成和釋放，緩解脂質過氧化，減輕對組織的損傷；此外，其對抑制新生血管生成和改善局部血流動力學情況也有一定積極意義[12]。綜上可知，杞菊地黃丸和雷珠單抗可經不同機制協同治療糖尿病視網膜病變，從而增強治療效果。

在缺血缺氧狀態下，視網膜自由基生成顯著增加，引起氧化應激反應，破壞細胞膜完整性，加速細胞凋亡，造成視網膜損傷和血眼屏障破壞，致使丙二醛等氧化產物水平升高；總抗氧化能力可反映機體抗氧化能力，在機體產生氧化應激反應時，其水平可明顯降低[13]。本研究顯示，治療后，觀察組丙二醛低于對照組，總抗氧化能力高于對照組。表明杞菊地黃丸聯合雷珠單抗治療糖尿病視網膜病變患者可減輕氧化應激反應。分析其原因與杞菊地黃丸具有抗氧化作用有關。此外，PDGF為一類具有促增殖和分裂活性的生長因子，與其受體結合后可發揮對中性粒細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞等趨化作用，并具有促進視網膜色素上皮細胞、膠質細胞、成纖維細胞分裂、增殖和收縮血管等一系列生物學效應。謝馳等[14]研究指出，糖尿病視網膜病變患者玻璃體PDGF水平顯著增高。BMP-2屬轉化生長因子-β調節通路下游因子，可參與缺血組織的血管再生過程，影響視網膜組織功能，對視網膜病變的發生和發展具有一定作用[15]。本研究顯示，治療后，血清PDGF和BMP-2觀察組低于對照組。提示杞菊地黃丸聯合雷珠單抗治療糖尿病視網膜病變患者可降低血清PDGF和BMP-2水平，利于疾病轉歸。分析其原因與杞菊地黃丸可抑制新生血管生成和阻止血管內皮細胞收縮等有關，但具體機制仍有待進一步研究。本研究還顯示，治療期間，兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義。說明杞菊地黃丸聯合雷珠單抗治療糖尿病視網膜病變患者安全性好。

總之，杞菊地黃丸聯合雷珠單抗治療糖尿病視網膜病變患者可改善視力和血液流變學指標，降低黃斑中心視網膜厚度和血清PDGF、BMP-2，減輕氧化應激反應，提高生活質量，且安全性好。