進行性核上性麻痹臨床特征及誤診分析

徐 玉，沈靜萍，谷建芳，陳立平，閆佳蘭，高利濤，王 麗，智建霞，徐秀紅，王雪笠

進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy， PSP)是一種多發生于中老年人臨床少見的神經系統變性疾病，起病隱匿，緩慢加重，以垂直性核上性眼肌麻痹、帕金森病癥狀、假性球麻痹和認知功能障礙等為特征性臨床表現，其臨床表現與其他神經系統變性疾病重疊，導致早期診斷困難，臨床易誤診。2015年1月—2019年12月解放軍聯勤保障部隊第九八〇醫院共診治PSP 26例，其中15例初診時曾誤診，誤診率為57.69%。本文對初診誤診的PSP 15例的臨床及影像學資料進行回顧性分析，探討其臨床特征及常見誤診原因，以提高PSP診治水平。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組15例，男11例，女4例；年齡51～72歲。病程2～5年，平均3.5年。9例有高血壓病病史，5例有高脂血癥病史，4例有糖尿病病史，3例有冠心病病史。15例皆無家族病史。

1.2臨床表現 本組均慢性隱匿起病，進行性加重，其中以步態不穩和運動遲緩起病10例，以靜止性震顫和垂直性核上性眼肌麻痹起病各2例，以認知功能障礙起病1例。臨床表現：①垂直性核上性眼肌麻痹：垂直核上注視麻痹或垂直掃視減慢，可合并雙眼球水平運動受限。本組15例隨著病程進展，均出現垂直性核上性眼肌麻痹，雙眼上和下視障礙7例，雙眼下視障礙5例，雙眼上視障礙3例，其中4例合并雙眼球水平運動受限。②帕金森病癥狀：面具臉，運動遲緩，靜止性震顫，軀干僵直，步態不穩。本組11例出現帕金森病癥狀。③假性球麻痹：構音不清和飲水嗆咳、吞咽困難。本組5例出現構音不清，2例出現飲水嗆咳和吞咽困難。④認知功能障礙：反應遲鈍及記憶力、計算力下降。本組6例出現認知功能障礙。

1.3相關檢查 ①實驗室檢查：本組均進行血常規、甲狀腺功能、血生化、葉酸、維生素B12檢測及梅毒、腫瘤篩查相關檢測，皆未發現異常。②神經心理學評價：應用簡易精神狀態檢查量表(MMSE)[1]和蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[1]評價患者認知功能。本組6例MMSE評分<27分，MoCA評分<26分。③頭顱MRI檢查：計算中腦和橋腦長軸垂直線長度比值及MRI帕金森指數(MRPI)[MRPI=(橋腦面積/中腦面積)×(小腦中腳寬度/小腦上腳寬度)][2]。本組頭顱MRI檢查均可見不同程度腦萎縮，以中腦萎縮為著，其中6例正中矢狀位中腦被蓋部萎縮，呈“蜂鳥征”，軸位中腦前后徑縮短，導水管擴張，腳間池增寬，四疊體池增大，呈“米老鼠征”，見圖1。15例中腦和橋腦長軸垂直線比值在0.36～0.45，MRPI>13.55。

圖1 誤診為帕金森病的進行性核上性麻痹患者頭顱MRI檢查結果(男，56歲)1a.T1WI正中矢狀位中腦被蓋部萎縮，呈“蜂鳥征”；1b.T2WI軸位中腦前后徑縮短，導水管擴張，腳間池增寬,四疊體池增大，呈“米老鼠征”

1.4誤診情況 本組11例曾于當地基層衛生院就診誤診為帕金森病，給予多巴絲肼和鹽酸苯海索等治療；2例曾于當地診所就診誤診為動眼神經麻痹，給予維生素B1、甲鈷胺和針灸康復治療；2例曾于當地縣級醫院就診誤診為路易體癡呆和多系統萎縮各1例。15例病情均呈不同程度進行性加重。誤診時間0.5～5.0年。

1.5確診及治療情況 本組均依據臨床表現、頭顱MRI檢查結合《中國進行性核上性麻痹臨床診斷標準》[2]確診PSP。15例確診后均予多巴絲肼和金剛烷胺等藥物治療，其中3例運動障礙稍有改善，但1個月后病情再次進展；12例癥狀無明顯改善。

2 討論

2.1臨床特征 PSP是臨床少見的一種神經系統變性疾病，現病因不明，可能與Tau蛋白基因異常有關，以往認為4RTau蛋白異常沉積導致了PSP的發生[3]。PSP為典型的散發性疾病，常在45～75歲發病，60歲以后發病多見，男女發病比為(2～3)∶1，疾病病程約6年[4-5]。該病起病隱匿，主要臨床表現有垂直性核上性眼肌麻痹、帕金森病、假性球麻痹及認知和行為功能障礙等[6]。然而，該病早期階段這些特征并不能完全表現出來，確診較困難。PSP早期常表現為步態不穩及平衡障礙，可伴反復跌倒，本組10例以此形式起?。徽痤澤僖姡潭容^輕；軸性肌張力障礙，頸部及上部軀干強直明顯，軀干伸直及后傾，本組11例出現此種表現。垂直性核上性眼肌麻痹是PSP特征性表現，對其診斷具有特異性，一般先從雙眼隨意追隨性下視麻痹開始，漸累及上視功能，逐步進展為完全垂直性凝視麻痹；晚期部分患者可出現雙眼側視麻痹或核間性眼肌麻痹，雙眼會聚不能，瞳孔縮小，對光反射及集合反射存在。本組均出現垂直性核上性眼肌麻痹，其中4例合并雙眼球水平運動受限。PSP假性球麻痹常見構音障礙和飲水嗆咳、吞咽困難等癥狀，本組7例有上述表現。少數PSP患者由于強直、少動及面肌張力高，表現為典型驚訝表情。PSP患者認知及行為功能障礙出現較晚，表現為認知功能減退、情感活動減少和性格改變等額葉癥狀。本組1例以認知功能障礙起病，隨疾病進展，6例出現認知功能障礙。PSP預后差，男性、發病年齡較大、早期跌倒和癡呆是其預后不良的影響因素。

2.2影像學特征 影像學檢查對PSP診斷有重要臨床價值，頭顱MRI檢查為PSP臨床診斷提供了重要依據。PSP頭顱MRI檢查可見第三腦室和腳間池變寬，中腦萎縮、側腦室擴大、外側裂增寬，以及不同程度腦皮質萎縮，額葉萎縮顯著。T1WI正中矢狀位可見中腦上緣平坦或凹陷，呈“蜂鳥征”，這是該病的特異性表現；T2WI軸位可見中腦前后徑縮短，導水管擴張，腳間池增寬，四疊體池增大，呈“米老鼠征”。本組頭顱MRI檢查均可見不同程度腦萎縮，以中腦萎縮為著，其中6例可見“蜂鳥征”和“米老鼠征”。有研究提出依賴上述萎縮模式定性識別PSP具有較高特異度和較低敏感度，這可能是因為這些變化在疾病晚期視覺上更明顯[7]。然而，對于早期中腦萎縮不明顯的PSP患者，僅憑肉眼很難發現其MRI特異性改變，故“蜂鳥征”和“米老鼠征”并不能作為診斷該病的必要條件。神經影像學研究提示MRPI可特異性區分PSP和帕金森病、額顳葉癡呆等神經系統變性疾病，MRPI>13.55傾向于PSP診斷，并可預測PSP患者垂直性核上性眼肌麻痹的發生[8-9]。隨后有研究報道，MRPI預測PSP患者垂直性核上性眼肌麻痹發生的敏感度和特異度均為100%[9]。提示MRPI是可以準確預測PSP患者垂直性核上性眼肌麻痹的指標，可提高早期階段區分PSP和癡呆的可能性[10]。T1WI中腦和橋腦長軸垂直線比值<0.52或中腦長軸垂直線<9.35 mm，亦為PSP MRI特異性表現之一[2]。本組MRPI>13.55，中腦和橋腦長軸垂直線比值0.36～0.45。

近年，分子影像學技術成為診斷和鑒別診斷PSP與其他神經系統變性疾病的重要方法。PSP患者PET掃描顯示額葉、紋狀體、丘腦、小腦糖代謝或葡萄糖利用率及氧代謝明顯降低。最新PSP診斷標準將18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET顯像顯示中腦低代謝作為重要的PSP支持性診斷標準[6]。然而，由于其價格昂貴，現臨床應用不廣泛。

2.3鑒別診斷 PSP臨床表現復雜多樣，相關診斷標準[2]將其分為PSP帕金森型、PSP理查森型和PSP純少動伴凍結步態型等7型，早期易誤診。臨床上PSP需與帕金森病、路易體癡呆、多系統萎縮和皮質基底節變性等疾病相鑒別。

2.3.1帕金森?。号两鹕∨R床體征不對稱出現，運動遲緩，四肢震顫明顯，手呈搓丸樣，四肢與頸、軀干肌張力增高無差別，眼球運動可有上視不良，但下視正常，嗅覺及131I-間碘芐胍心肌閃爍顯像異常，左旋多巴治療有效，存活時間長。采用多回波采集增強T2*加權血管成像技術檢測黑質小體-1，其位于黑質后1/3，橫斷面SWI序列呈“直線”樣或“逗號”樣高信號，與內側丘系和背側黑質共同形成“燕尾征”，帕金森病患者黑質鐵沉積使“燕尾征”消失[11]，“燕尾征”消失可作為帕金森病診斷標準[12]。高分辨力、超高場強7.0T MRI可以更加清晰地顯示出帕金森病患者黑質小體-1消失[13]。多巴胺轉運體示蹤劑11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷可以在疾病早期甚至癥狀前期即對多巴胺能神經元神經末梢功能的完整性進行檢測。以上措施均有助于帕金森病與PSP鑒別。

2.3.2路易體癡呆：路易體癡呆臨床特征為左旋多巴治療效果不佳的帕金森病癥狀、反復發作的視幻覺及波動性認知功能障礙，隨病情進展，患者呈進行性癡呆。131I-間碘芐胍心肌閃爍顯像檢查顯示心臟交感神經失支配與路易體癡呆呈高度相關性[14]，是路易體癡呆臨床診斷指標[15]。大量證據表明，路易體癡呆18F-FDG PET的特征是枕葉糖代謝降低，扣帶回后部糖代謝相對正常，呈“扣帶回島征”。波動性認知功能障礙、131I-間碘芐胍心肌閃爍顯像異常和18F-FDG PET枕葉糖代謝降低有助于路易體癡呆與PSP鑒別。

2.3.3多系統萎縮：多系統萎縮臨床特征為左旋多巴治療反應差的帕金森病癥狀、自主神經功能障礙和小腦功能障礙等。依據多系統萎縮核心運動癥狀，將其分為帕金森型和小腦型，臨床上帕金森型多系統萎縮與PSP易混淆。早期出現直立性低血壓等自主神經系統功能障礙及頭顱MRI特征性殼核裂隙征、腦橋十字征和小腦中腳T2高信號等[16]有助于多系統萎縮與PSP鑒別。

2.3.4皮質基底節變性：皮質基底節變性臨床特征為進行性加重的不對稱少動-強直綜合征，易出現肌陣攣，伴高級皮層功能障礙。中晚期皮質基底節變性患者MRI檢查可見非對稱性額頂葉皮質萎縮。通過18F-FDG PET顯像計算非對稱性半球受累情況可以用于鑒別皮質基底節變性與PSP，特異度達90%以上[17]。

2.4治療方法 目前，PSP尚無有效治療方法，神經遞質替代療法是其臨床治療的基礎。復方左旋多巴對部分PSP患者早期強直、震顫及動作遲緩有一定改善作用。本組確診后予多巴絲肼和金剛烷胺等藥物治療，其中3例運動障礙稍有改善，但療效持續較短。左旋多巴治療PSP多數無效，且有效者癥狀改善持續時間較短。金剛烷胺在少數情況下可改善PSP流涎及運動障礙,但療效短暫。A型肉毒毒素注射能有效治療各種形式局限性肌張力障礙和流涎。PSP其他干預措施包括電休克治療、蒼白球毀損術和腦深部電刺激丘腦底核或蒼白球,現正在進一步探索中。目前，隨著醫學研究的發展，針對PSP治療正在轉化為抗Tau抗體和許多其他治療方式的實驗治療[18]，其中抗Tau抗體治療是最有前途的潛在治療策略[19]。非藥物治療PSP患者受益于多學科協作物理療法，平衡訓練輔助眼球運動及視覺注意訓練可顯著提高PSP患者站立和行走速度。

2.5誤診原因分析 ①PSP臨床表現差異較大：PSP核心癥狀是姿勢不穩、反復跌倒和垂直性核上性眼肌麻痹。由于其病變階段不同或神經病理改變累及范圍不同，臨床表現復雜多樣，加之部分患者早期缺乏上述典型臨床表現，易誤診。PSP帕金森型早期很難與帕金森病等疾病相鑒別，可非對稱性或對稱性起病，表現為靜止性震顫、動作遲緩和肌強直等，左旋多巴治療短暫有效。PSP理查森型早期表現為雙眼垂直性掃視速度減慢，逐漸進展為完全性垂直性核上性眼肌麻痹；姿勢不穩伴頻繁跌倒更多見，常發生于病程1年內。亦有部分PSP理查森型患者早期即出現垂直性核上性眼肌麻痹，晚期甚至病程始末均未出現姿勢不穩。PSP認知功能障礙以額葉功能障礙為主。本組發病初期以步態不穩、靜止性震顫、眼部癥狀和認知功能障礙等癥狀就診，在診治過程中，基層醫院醫生缺乏對該病診治經驗及長期隨訪，易誤診。②未完善PSP相關檢查：MRI的應用為PSP的臨床診斷提供了較為可靠的理論依據。目前，有研究證實MRPI對PSP診斷的敏感度和特異度明顯優于中腦和橋腦長軸垂直線比值，當MRPI>13.55時，對PSP診斷的特異度和敏感度均高達100%[20]。本組在基層醫療機構就診未能完善頭顱MRI檢查或檢查不全面，從而易造成誤診。

2.6防范誤診措施 臨床醫生應提高對PSP認識，認真全面學習和總結其臨床及影像學特征，發散診斷思維，詳細詢問病史及仔細查體，不遺漏任何具有鑒別診斷價值的體征，并綜合患者病史和癥狀、體征等情況，積極完善頭顱影像學等檢查，以獲取更多有利于PSP診斷的信息，避免誤漏診。

總之，PSP起病隱匿，臨床表現復雜多樣，早期缺乏相關診斷指標，極易誤診。臨床醫生應提高對其認識，詳細詢問病史和仔細查體，重視頭顱影像學檢查，并長期隨訪，以減少或避免該病誤診誤治。