益生菌對阿爾茲海默病認知功能的影響*

李永紅 鄭祿林 黃昶荃

(1.成都信息工程大學電子工程學院，四川 成都610225；2.重慶醫科大學附屬醫院老年科，重慶 400000)

【關鍵字】 益生菌；阿爾茲海默病；腸道菌群；meta分析；認知功能

隨著人口老齡化的加快，出現如阿爾茲海默病(Alzheimer Disease, AD)等認知功能障礙的人群也越來越多，但AD是一種進行性、退行性的綜合征，病因至今不明，沒有確切的治療手段。現行的緩解或改善方法都是針對與AD相關的危險因素，通過間接的手段預防或治療AD，如服用降壓藥物，作降脂手術，參與社會活動等。最近幾年研究發現，腸道微生態失調被證明是AD的危險因素[1]，針對這一危險因素也出現了相對應的預防AD的方法，其中就包括服用益生菌[2-3]。但服用益生菌是否能夠預防或改善認知功能并沒有系統的總結，故本文將通過整理有關服用益生菌并觀察認知功能變化的文章，用meta分析總結服用益生菌對認知障礙患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取國內外有關服用益生菌調節腸道菌群以緩解認知障礙進一步發展或改善認知功能的文獻。納入標準：①研究對象存在認知障礙。②分為益生菌組和安慰劑組，干預措施為服用益生菌(不限種類)。③結局中有對認知或情緒的評價，或有MMSE、HAD等相關量表描述認知或情緒的具體變化。④研究設計為RCT。排除標準：①研究對象為動物。②研究設計不是RCT。③可用數據信息不全。

1.2 方法

1.2.1 數據庫和檢索策略 搜索的中文數據庫以CNKI為主，英文數據庫以PubMed為主，還包括萬方、維普、Embase，SCI、Ovid。文獻檢索以“腸道菌”、“益生菌”、“益生元”、“乳桿菌”、“雙歧桿菌”、“酵母菌”、“酪酸梭菌”、“乳酸菌”、“認知功能”、“癡呆”、“阿爾茲海默癥”、“輕度認知障礙”、“抑郁”、“焦慮”為中文檢索主題詞，以“Intestinal bacteria”、“Gut microbiota”，“Probiotics”、"Prebiotics"、"Lactobacillus"、“Bifidobacterium”、“Yeast”、“Clostridium butyricum”、“"Lactic acid bacteria"”、“Cognitive function”、“Dementia”、“Alzheimer's disease”、“Mild cognitive impairment”、"Depression"、"Anxiety"為英文檢索主題詞，檢索各數據庫自建庫至今的相關文獻。

1.2.2 文獻質量評價與提取 文獻質量評價采用renman5.3中內置的Cochrane 偏倚風險評估工具，共7項評價指標。其中，“+”對應低風險；“-”對應高風險；“？”對應風險未知。在已定數據表中提取所納入研究的一般情況(第一作者、發表時間)、研究對象(疾病國籍、樣本量、平均年齡)、干預方法(干預時間、在安慰劑組的基礎上添加的益生菌)和研究結果(主要結果、次要結果指標、不良反應)等情況。這些數據由兩位研究人員按照同樣的標準獨立提取，如果數據不一致，則由第三位研究人員進一步確定。

1.3 統計學分析 數據統計使用經典分析工具revman5.3。得出分析結果后，通過I2檢驗值評估分析結果的異質性，并以此選擇合并效應量的模型。I2<50%說明異質性較小，選擇固定效應模型；I2≥50%說明異質性較大，選擇隨機效應模型，并用亞組分析找出異質性來源。通過敏感性分析評估分析結果的穩定性，通過漏斗圖評估納入文獻的發表偏移。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果 總共檢索到1229篇中英文文獻。根據PRISMA指南，從中篩選排查最后得到17篇文獻納入研究。其中，重復文獻217篇，綜述、報道、評論325篇。通過閱讀題目排除無關文獻274篇，再閱讀摘要排除動物實驗研究文獻366篇。閱讀全文47篇，排除非RCT文獻27，3篇數據信息不全。

2.2 質量評價 文獻質量評價的結果示意圖，見圖1。17篇文獻中，7篇文獻沒有說明分配隱藏與盲法的實施，文獻質量較低，這7篇文獻中還有2篇存在結局指標的缺失；此外Yun-Ha Hwang也存在選擇性報道，文獻質量中等；其他9篇文獻沒有風險。所納入文獻就其整體而言，質量較高。

圖1 文獻質量評價結果

2.3 定性分析 被納入文獻中，共有研究對象1331人，其中益生菌組總共669人，安慰劑組共662人，研究對象包括認知功能障礙患者，心理障礙患者(抑郁)，其他疾病患者(存在部分認知的障礙)，健康人群。文獻的發表時間為2015-2019年。納入文獻的一般信息，包括第一作者，發表年份、樣本總量、平均年齡、患者疾病，見表1。納入文獻的研究特征，包括雖讓時間、干預措施、結局指標、不良反應，見表2。

表1 被納入研究文獻

表2 納入文獻的研究特征

2.4 定量分析 Meta分析的結果，見圖2。合并效應量RR=2.07，95%CI[1.79,2.39]，P<0.05，差異具有統計學意義。表明在同等情況下，認知障礙患者用益生菌輔助治療比常規治療的患者認知功能改善的效果大2.07倍左右；森林圖中菱形與無效豎線無交叉且在無效線右邊，也表明益生菌調節腸道菌群的確具有改善認知的功效。

圖2 總體效果森林圖

2.5 異質性分析 異質性指標中I2=79%，表明異質性較高，選用隨機效應模型合并統計量。根據患者疾病的不同分為認知障礙亞組、抑郁亞組、其他疾病亞組和健康亞組。亞組meta分析結果，見表3。抑郁亞組I2=90%，其他亞組I2<50%，說明研究異質性來自于抑郁亞組。

表3 亞組分析結果

2.6 敏感性分析 對結果作敏感性分析，得到的I2保持在79%～84%，說明該結果較為穩健，但無法找到具體的異質性來源。

2.7 發表偏倚 散點都在圖形上方，但對稱不明顯，提示可能存在發表偏倚，見圖3。

圖3 發表偏倚漏斗圖

3 討論

AD等認知功能障礙的病程目前都是無法逆轉的，所以只能在發病早期緩解病程或發病前做好預防，主要是針對其危險因素，抑郁等神經心理學因素便是其中之一[21]。老年抑郁也會表現出某些認知上的問題。有研究發現益生菌可能對抑郁的治療起到輔助作用[19]，所以本篇meta分析也將抑郁患者納入研究。

益生菌是一種對人體有益的，具有生物活性的細菌統稱，用于維持腸道菌群的平衡[22]。腸道菌群是寄居于腸道的微生物，對人體的健康有著直接的影響，一旦發生失調，將會引發局部甚至全身性的疾病，如AD、高血壓、糖尿病等。所以，維持腸道菌群穩定對保證人體健康意義重大，目前常見的調節腸道菌群的方式有兩種。其一人體自身對于腸道菌群的調節，即加強體育鍛煉。有研究指出，運動可以調節腸道菌群的組成與多樣性，有利于穩定健康菌群[23]。其二為人體通過外部因素調節腸道菌群，主要有服用益生菌或益生元，移植糞便微生物。臨床常用的是服用益生菌或益生元，而糞便微生物的移植因為使用方法與安全性的問題還沒得到解決，所以在動物實驗中用的較多[24]。對腸道菌群已經失調的患者而言，服用益生菌便是他們調節腸道菌群的最佳選擇。

腦-腸軸主要由中樞神經系統、自主神經系統、下丘腦-垂體-腎上腺軸、腸神經系統等結構組成，是大腦與腸道菌群之間相互連接的重要橋梁[25]。腸道菌群產生單胺類、甲硫氨酸、谷氨酸和同型半胱氨酸，這些物質通過淋巴和循環系統到達中樞神經元并影響其活動，這可能表現為行為變化[26-27]。除此之外，腸道細菌對大腦通過神經遞質傳遞的信息也非常敏感[28]。所以，也有研究將這個雙向的信息調節系統稱為“腸道菌-腸-腦軸”[29]。因為腦-腸軸的存在，便有了以益生菌治療認知功能障礙甚至AD的猜想，即通過益生菌調節腸道菌群使之達到穩定平衡的狀態，再由穩定的腸道菌群通過腦-腸軸調節中樞神經系統。

用益生菌治療阿爾茲海默癥病的研究現在還處于初期階段，已發表的相關文獻中還存在治療不成功的案例。Benton等[30]發現服用含益生菌的牛奶3周后，情緒沒有明顯變化，記憶力卻受到負面影響。盡管如此，更多的結果支持益生菌對心理和認知的積極作用。因此，需要進一步的研究益生菌，腸道菌與AD的相互作用，才能更早的讓益生菌在AD的預后中起到突出作用。

4 結論

本文meta分析結果可以看出，通過服用益生菌調節腸道菌群以改善認知功能的方法具有一定可行性。但本文也存在不足，所納入研究都是小樣本，而且實際納入的阿爾茲海默患者較少。所納入文獻中阿爾茲海默患者服用益生菌后MMSE平均提高30%，但不能完全代表阿爾茲海默患者群體，益生菌是否能治療阿爾茲海默病還需要進一步的研究。其他被納入研究的患者認知障礙程度較輕，服用益生菌后大都有所改善，說明益生菌對于程度輕的認知障礙患者的改善具有一定效果。