西維美林改善原發性舍格倫綜合征患者臨床癥狀的療效評價

汪聲明， 李芳芳， 吳堯， 史新連， 柳欣

1.徐州醫科大學附屬淮安醫院口腔科，江蘇 淮安（223001）； 2.徐州醫科大學附屬淮安醫院眼科，江蘇 淮安（223001）；3.徐州醫科大學附屬淮安醫院風濕科，江蘇 淮安（223001）

舍格倫綜合征（Sj?gren syndrome，SS）是一種系統性自身免疫性疾病，主要累及唾液腺、淚腺等外分泌腺，早期以口腔黏膜、眼瞼干燥為主要臨床特征，嚴重時可導致全身各系統功能的損害甚至淋巴瘤的發生［1-2］。SS 患者通常以口眼干燥為初始癥狀就診，尚未并發其他自身免疫性疾病，稱為原發 性 舍 格 倫 綜 合 征（primary Sj?gren syndrome，pSS）［3］。目前對于pSS 治療方案包括使用人工唾液、人工淚液的替代治療和促進殘留腺體分泌的藥物治療［4-5］。目前臨床上使用口服毛果蕓香堿作為促腺體分泌治療藥物，但毛果蕓香堿作用于M膽堿受體時無特異性，可同時引起高血壓、支氣管痙攣、腹瀉等副反應［6］。近幾年來，特異性激動唾液腺M3受體的藥物西維美林被研究者關注，但西維美林對促分泌治療的研究多以基礎研究和病例報告為主，尚無大樣本量的臨床研究且無長期隨訪記錄［7］。本研究使用西維美林作為促腺體分泌劑，探討其在控制pSS 癥狀中的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入2018 年1 月至2019 年9 月在徐州醫科大學附屬淮安醫院被診斷為pSS 并符合納入標準的患者，所有患者治療前均被告知本試驗的研究目的、治療方案和潛在的不良后果，納入試驗的患者均同意相關治療方案，并簽署知情同意書。所有的治療方案均獲得徐州醫科大學附屬淮安醫院倫理委會的批準。

1.2 pSS 診斷及納入標準

①符合American-European Consensus Group（AECG，2002）標準［8］，見表1；②無其他部位自身免疫性疾病；③無呼吸、心血管、消化系統疾病或病情經治療處于穩定狀態；④近一個月未使用M膽堿受體激動劑或抑制細胞色素藥物；⑤無精神疾病，不在孕期或哺乳期內。

1.3 分組與方法

將符合納入標準的患者在初次就診時檢測唾液和淚液分泌量，并進行唇腺切片中的淋巴細胞浸潤評分（lymphocytes focus-score，LFS），每4 mm2中有多于50個淋巴細胞的聚集即記為1個灶［9］。使用隨機數字法對患者進行編號，編號為奇數者進入治療組，給予西維美林（Daiichi 公司，美國）進行治療，偶數者進入對照組，給予安慰劑（包裝、形狀、顏色和口感均相同），用法為30 mg/d，每日服用2 次，連續服用3 周，并由該醫師記錄患者基本信息及服用藥物情況。在初次服藥后，對患者進行健康宣教，要求在服藥期間內保持良好的生活習慣和口腔衛生習慣，并按規定時間復診。試驗中患者、檢查者和統計分析者均不知患者所服用藥物種類，所有試驗數據待統計學分析完成后予以揭盲［10］。

表1 原發性舍格倫綜合征診斷標準Table 1 Diagnosis criteria of primary Sj?gren′s syndrome

1.4 療效評估

1.4.1 唾液分泌量測定［11］初次服藥后的第2 周、第3、6 個月患者復診時，要求患者在吃完早飯2 h后，于上午9 時至12 時到達醫院，測定之前要求患者不刷牙，不漱口，不做咀嚼、說話、大笑等面部運動，靜坐休息15 min 后，在接下來的10 min 內，用量杯收集患者唾液，并記錄患者分泌唾液的容積。

1.4.2 淚液分泌量測定（Schirmer′s test） 要求患者在唾液測定0.5 h 后，用5%鹽酸丙美卡因滴眼液（愛爾凱因，愛爾康，美國）滴眼液對雙眼行表面麻醉，1 min 后用消毒紗布吸干下瞼結膜囊內的淚液，使用標準濾紙條（5 mm*30 mm，天津晶明公司），前端1 mm 放入下瞼緣中1/3 處，其余懸空垂于眼外，囑患者輕輕閉眼，關閉室內燈光，5 min 后取出濾紙，記錄濾紙變色長度［12］。

1.4.3 視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS） 在第3、6 個月復診時要求患者填寫一份問卷調查表，內容包括：①口腔干燥、疼痛、灼燒感；②眼睛干燥、異物感；③腮腺區、頜下區進食腫脹感，對患者的主觀癥狀使用VAS 可視化量表評分（1～10 分）。治療期間如有嚴重不適或病情明顯加重情況，及時停藥并結束試驗，進行相應治療。

1.5 統計學分析

本研究采用SPSS21.0 軟件進行統計學分析及Graphpad8.0 進行圖表制作。計量數據用x±s表示。使用交叉表卡方檢驗和獨立樣本t檢驗比較兩組患者初診資料、唾液淚液分泌量及主觀癥狀VAS 評分，設置檢驗水準α＝0.05。

2 結 果

2.1 納入、失訪情況與一般資料比較

本研究為6 個月的三盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗，根據納入標準，共納入63 例患者進入試驗，治療組30 例，對照組33 例。未能完成治療或不能如期復診病例視為失訪。失訪數為5 例，其中治療組3 例，對照組2 例，不納入統計，納入及失訪情況見圖1。共有58 例患者納入統計，患者初診時相關資料見表2，經統計學分析，兩組患者一般資料無統計學差異（P＞0.05）。

Figure 1 Flow diagram, inclusion and loss of follow-up圖1 試驗流程圖、納入及失訪情況

2.2 西維美林改善pSS 癥狀的療效評估

患者在第2 周和第3 個月復診時，治療組唾液、淚液分泌量均高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。在第6 個月復診時，兩組唾液、淚液分泌量均無顯著性差異（P＞0.05）。見圖2。

主觀癥狀VAS 評分方面，第3 個月復診時，治療組患者的口腔、眼部及唾液腺的主觀癥狀VAS評分均高于對照組，且差異具有統計學意義（P＜0.05）；而第6 個月復診時，治療組的唾液腺的主觀癥狀VAS 評分高于對照組，差異具有統計學意義（t＝2.5，P＝0.04），而口腔，眼部的主觀癥狀VAS評分無顯著性差異（P＞0.05）。見表3。

治療組患者有5 例患者出現胃腸道應激反應，1 例出現面部出汗增多現象，對照組出現2 例胃腸道反應，以上不良反應癥狀輕微，中途并未停藥。

3 討 論

SS 是臨床較為常見的一種以外分泌腺分泌功能障礙為病理學特征的炎癥性自身免疫病。該病病因尚未明確，目前普通認可的發病機制為在病毒、遺傳和環境的共同作用下，腺管周圍的上皮細胞結構發生改變，導致了一系列黏附分子的表達，進而淋巴細胞在腺管周圍聚集［13］，抑制神經遞質（如乙酰膽堿）的釋放，使毒蕈堿乙酰膽堿受體M處于失活狀態，水孔蛋白（aquaporin-5，AQP-5）無法從基底膜移向頂端膜，遞質無法進行傳遞并發揮生物學效應，繼而無法分泌唾液和淚液［14］。在本試驗中，兩組患者唇腺淋巴細胞浸潤評分無差異，且腺體破壞程度較低，腺體和腺管未被完全破壞，分泌功能尚存，因而臨床上傾向于使用M 膽堿受體激動藥物促進腺體分泌功能，從而改善口眼干燥癥狀［15］。

表2 患者初診資料比較Table 2 Comparison of baseline data of patients x±s

Figure 2 Evaluation of the efficacy of cevimeline in improving the symptoms of pSS圖2 西維美林改善原發性舍格倫綜合征癥狀的療效評估

表3 兩組患者主觀癥狀VAS 評分Table 3 VAS of subjective symptoms in two groups x±s

乙酰膽堿受體廣泛分布于中樞及外周神經系統神經元，分為5 個亞型（M1～M5），其中唾液腺中乙酰膽堿受體主要為M3受體，占93%，淚腺主要亦為M3受體，但比例少于唾液腺［16］。前期研究表明，西維美林對于M3受體具有高度選擇性，相對于毛果蕓香堿非特異性M 激動劑而言，可以有效減少其他M 受體被激動從而產生的諸如高血壓、支氣管痙攣、心悸、胃腸道痙攣等副反應［17］。

Ueda 等［18］在前期動物實驗中發現，西維美林能夠被哺乳動物快速吸收，在2 h 內開始發揮生物學效應，并且能夠維持12 h 以上。Barbe 等［19］在一項為期3 周的臨床試驗中，對頭頸部放射治療并發干燥癥的患者使用西維美林，結果顯示其能夠明顯改善干燥癥狀，并提高生活質量。與本研究不同的是，該研究僅調查患者的主觀癥狀，并未進行定量研究。Ono 等［20］研究發現，口服西維美林30 mg/d，療效較好且副反應最小，因此本試驗采用該劑量用于本研究。

根據唾液、淚液的定量檢測結果，可以看出口服西維美林后3 個月內，唾液及淚液的分泌量明顯提高，并且口腔及眼部的VAS 評分也有了明顯的提高，說明西維美林在短期內對于改善SS 癥狀有明顯的效果。Leung 等［21］研究證實了西維美林對于唾液腺功能的改善有幫助，但認為其對于淚腺的改善效果不明顯，這可能是由于淚液測定的方法不同或是淚腺含M3受體較少所致。由于本試驗采用了安慰劑對照，排除心理因素對試驗結果的影響，本試驗結果認為西維美林對于眼干癥狀的改善在短期內有一定效果。在第6 個月時，唾液淚液的分泌量，治療組和對照組無明顯差別，西維美林停藥后對于分泌功能的維持時間較短。在藥物副反應方面，本試驗副反應主要為胃腸道應激和面部出汗，但對照組亦有2 例胃腸道反應，因此認為胃腸道反應可能部分與心理應激有關。綜上所述，西維美林具有良好的特異性和安全性，能夠在短期內增加唾液、淚液分泌，對改善pSS 臨床癥狀具有良好的效果。