藥物研發過程中強制降解試驗的應用

梁志祥

江蘇天士力帝益藥業有限公司 江蘇淮安 223001

藥物療效和安全性與藥物穩定性密切相關。藥物儲存過程中雜質含量的增加將影響活性成分的藥理作用，甚至引起不良反應。強制降解是指在較短的時間內使用苛刻的條件來強制某種程度的藥物降解，這可以用來預測實際穩定期間可能存在的降解產物。

1 強制降解研究的目的

強制裂解試驗也稱為破壞性試驗。強制降解測試的主要目標包括：

1.1 降解產物的分析以及藥物降解的途徑和機理的確定

藥物降解的途徑與藥物的分子結構密切相關。分子結構中酯基或酰胺鍵的存在可以在酸堿催化劑的條件下降解。氨基容易獲得氧，而烯丙基和芐基則容易丟失氫。

1.2 支持藥物安全

當毒性雜質不易獲得時，對具有一定降解程度的樣品進行毒理學評估可為確定藥物安全性限值和雜質提供支持。

1.3 參與代謝物的尋找

一些降解產物也是代謝產物，降解測試樣品中產生的代謝產物可用于研究和確證分析。

1.4 促進API技術，制劑和工藝的開發，以及藥用鹽和結晶形式的篩選

當分解的雜質具有毒性結構時，可以通過改變工藝過程來避免雜質的形成。還可以控制工藝參數以確保雜質處于可接受的水平。藥物的許多晶體和鹽形式被強制水解的結果可能表明它們的穩定性。

1.5 開發具有穩定性指標函數的分析方法

穩定性指數方法的定義是一種經過驗證的定量分析方法，可以隨著時間的推移檢測API和制劑的化學，物理和微生物特性，并且具有特異性，因此可以準確檢測主要成分，分解產物和其他成分，在重疊條件下測量。

1.6 領導藥品包裝系統的開發并定義存儲條件

裂解試驗的結果可能表明藥物過敏。強制水解試驗，影響劑試驗，加速試驗和長期試驗的結果共同決定了藥物的包裝和貯存條件。

2 強制降解試驗條件的選擇

2.1 強制降解的基本要求

強制降解的條件應確保藥物盡可能具有一定程度的降解，通常為5-20%的降解。API降解通常以固體和溶液形式進行研究。通常在光，熱和濕熱的條件下研究散裝藥物的固態，并選擇性地進行氧化分解。藥物或懸浮液狀態通常需要高溫，水解，氧化和光度測試。對于強制性API降級測試，應將不可降解組指定為對照組。藥物水解條件的選擇與劑型密切相關。對于固體制劑（例如片劑，膠囊劑等），降解研究通常包括熱，濕熱，光和氧化。對于溶液/懸浮液制劑（例如注射器和口服懸浮液），降解研究包括熱，水解，氧化和光照。非溶解性組應指定為藥物對照組建議選擇一組樣品進行強制降解測試，如果結果不清楚，則應測試多組樣品。強制分解測試應考慮被測產品的物理特性，并采取諸如冷卻和/或氣密性之類的措施，以使樣品物理狀態變化（例如升華，蒸發和熔化）的影響最小化。根據實驗結果。測試容器應處于空閑狀態。強制降解測試應確保樣品具有相對較高的暴露水平。作為光測試的一個例子，對固體藥物進行光測試。藥物應均勻分布在3毫米的容器中。對于固體配方，使用單層展平方法；但這不限于此。

2.2 強制分解試驗的條件

藥物分解的典型條件包括熱，光，氧化和水解。不同的藥物會在不同的條件下降解到不同的程度，例如，OPSUMIT會降解形成10種在酸性和堿性條件下會降解的產品，但通常不會在氧化，中性水解，熱和輕度API降解條件下降解。高于制備條件的水解條件（例如酸堿分解條件）。API可以從1-2或12-13中選擇pH值，并且公式通常會在公式的目標pH值附近選擇±2個pH單位。主要原因可能是這是對原料降解的研究，其重點是對藥物的降解途徑和作用機理的研究，而對藥物降解的研究則更側重于模擬實際的儲存和生產。熱解溫度通常為60-105℃。水解反應通常在室溫下進行，并且如果需要可以升高溫度。通常，使用HCl和NaOH（0.1-1molL）溶液進行水解。水解完成后，使用適當的酸，堿或溶液中和溶液，以避免進一步降解。對于難溶于水的藥物，可以使用普通溶劑或溶劑。應該注意的是，一種或多種普通溶劑不得與藥物分子相互作用。例如，利伐沙班難溶于水，而是溶于乙腈以制備0.5mg/mL1溶液。由于該結構含有酰胺鍵，因此在60°C和0.1mol1NaOH（3：1），在4小時內?？梢哉J為，強制照明是ICTR人類用藥條件強度的2-5倍。

藥物的氧化降解主要有兩種方法。首先是由自由基鏈引發的氧化。許多因素會加速氧化，例如氧氣濃度（例如，每平方英寸氧氣150磅），溫度，pH，金屬離子，光和其他可能性。自由基刺激等氧氣可以分解氨芐西林（AMP）。當AMP與Cu（II）的摩爾比為1：1時，在pH9.0時分解更快，這與中間活性氧的形成有關。藥物賦形劑中的一些雜質（例如聚維酮，羥丙基纖維素，交聯的聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚山梨酸酯等），例如醛，金屬離子，過氧化物，可以用作氧化反應的引發劑以引發游離態。自由基鏈反應并引起破壞氧化劑為藥物。第二種氧化途徑是有機過氧化物和/或過氧化氫的氧化。許多藥物分子包含易被氧化降解的特定基團。例如，藥物中的叔氨基和仲氨基會與氫氧化物發生顆粒狀相互作用，形成N-氧化物和羥胺。硫化物很容易被電子轉移氧化。砜和亞砜。依達拉奉結構含有吡唑啉酮，在6%H2O2下降解率最高可達17%，并在室溫下避光保存15分鐘。在溶液中，dacatavir的氨基甲酸酯級分在堿性條件下易于水解，其咪唑基易受堿性自氧化作用，也可在過氧化氫條件下被氧化。羅紅霉素片的原始和自制制劑在3%過氧化氫的條件下會迅速溶解。

3 藥物不同開發階段

強制糖酵解測試所需的藥物開發進度與藥物生產的臨床過程密切相關。隨著藥理學研究和開發的不斷深入，了解降解產物降解的結構和途徑也至關重要。盡管臨床階段和監管機構尚未對強制降解研究提出明確的要求，但盡早了解降解和藥物水平有助于了解藥物并降低開發風險。一般認為，可以在診所之前進行強制降解研究，并且此時不能進行降解產物分析，尋找強制降解試驗是開發相關物質分析方法的基礎。通常，不需要報告一國或一期臨床應用中某個國家的強制降解研究的條件或結果。建議將可能的降解途徑討論為影響因素測試。應說明雜質分析，包括雜質來源，結構，邊界等錯誤分析。FDA逐漸加深了對強迫降解的研究。FDA要求在開發的早期階段就鼓勵進行強制性API降解測試。在第二個臨床階段，必須提供惡化數據的適當更新，以便可以開發安全性評估和分析穩定性指標的方法；美國食品藥品監督管理局（FDA）要求將降解測試的結果納入第3階段。

4 結語

總而言之，強迫降解研究主要用于尋找降解途徑和降解產物，對于開發分析穩定性指標，評估藥物安全性，生產工藝和包裝系統開發的方法至關重要。無論是仿制藥還是新藥，降解研究都是藥物開發的重要組成部分。尋找降解不是目的，分解的程度應與實際生產和儲存中產生的雜質盡可能相關。對于在各種條件下仍無法降解的穩定藥物，在生產過程中也可以使用標準添加方法或原始產品作為樣品來開發分析方法。如今，除了利用研發專業知識外，還可以使用現有的數據庫方法進行強制降解研究。作者認為，可以通過研究強迫降解來了解藥物雜質的譜圖，并且可以從一開始就了解藥物中可能存在的雜質，尤其是對于早期發現和了解高度存在的可能性。