低分子肝素聯合AC治療IIP患者的療效分析及其對KL-6、PPARγ水平及肺纖維化相關因子表達的影響

田靈敏

(柘城中醫院，河南 商丘 476200)

特發性間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia,IIP)是以肺泡壁為主，包括肺泡周圍組織及其相鄰結構病變的一種疾病，病因復雜，由于多數病變不僅僅局限于肺泡間質，還可累積肺泡上皮細胞、肺毛細血管內皮細胞和細支氣管，經常伴有肺實質受累，如肺泡炎、肺泡腔內蛋白滲出等改變，故也稱彌漫性肺實質疾病[1]。目前臨床上治療的藥物不多，常使用糖皮質激素等進行治療，但這些藥物易產生消化道出血等不良反應的發生[2]。乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine，AC)具有明顯的抗炎作用，但其單一使用效果并不理想，研究發現低分子肝素與AC聯合使用治療IIP效果明顯[3]。本文主要探討低分子肝素聯合AC治療特發性間質性肺炎(IIP)患者的療效及其對KL-6、PPARγ水平及肺纖維化相關因子表達的影響，現報告如下。

1 對象與方法

1.1對象 選取我科2018年7月至2020年9月期間89例IIP患者作為研究對象，采用放射影像等檢查確診為IIP患者，按照隨機抽樣法分成兩組。對照組44例，其中男性30例(68.18 %)，女性14例(31.82 %)；年齡35～75歲，平均年齡52.32歲；病程3個月～3年，平均病程1.45年；體重47～82 kg，平均體重75.45 kg。觀察組45例，其中男性30例(66.67 %)，女性15例(33.33 %)；年齡35～77歲，平均年齡52.36歲；病程5個月～3年，平均病程1.46年；體重47～85 kg，平均體重75.49 kg。兩組IIP患者在年齡、體重等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：(1)符合IIP的診斷標準[4]；(2)患者及家屬同意并簽訂相關協議；(3)對本研究所使用藥物無過敏現象。排除標準：(1)合并患有嚴重心臟病等其他影響研究的疾病者；(2)對研究所用藥物過敏者或不耐受者；(3)出現嚴重并發癥，嚴重不良反應或依從性差者。

1.2治療方法 對照組給予甲潑尼松片(Pfizer Italia Srl,注冊證號H20110064,規格4 mg/片)口服，8 mg/次,1次/d，晨起頓服，連續給藥12周。觀察組給予低分子肝素(深圳賽保爾生物科技有限責任公司，國藥準字H20091203,0.5 mL:5000 IU)皮下注射，0.5 mL/次,1次/d；乙酰半胱氨酸片(海南贊邦制藥有限公司，國藥準字H20080326，0.6 g/片)，0.6 g/次，3次/d，飯后服用，連續治療12周。觀察兩組患者的臨床療效，肺功能，血清學指標，肺纖維化相關指標，不良反應。

1.3觀察指標 (1)臨床療效:依據患者的臨床癥狀進行評價[5]，分為治愈(患者呼吸道癥狀與其他伴隨癥狀均消失)、顯效(患者呼吸道癥狀與其他伴隨癥狀有明顯改善)、有效(患者呼吸道癥狀與其他伴隨癥狀有一定改善)、無效(患者呼吸道癥狀與其他伴隨癥狀物明顯變化)。總有效率=治愈率+顯效率+有效率。(2)肺功能：治療前后采用肺功能儀檢測所有患者肺活量占預計值百分比(VC %)、肺總量占預計值百分比(TLC %)、用力肺活量占預計值百分比(FVC %)、單位肺泡容積的一氧化碳彌散量占預計值百分比(DLCO/VA %)、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(EFV1 %)水平。(3)血清學指標：治療前后抽取所有患者空腹靜脈血5 mL，經過離心分離出血清，采用酶聯免疫吸附實驗測定血清轉化生長因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、涎液化糖鏈抗原-6(Krebs von den Lungen-6,KL-6)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPARγ)水平。(4)肺纖維化相關指標：抽取所有患者治療前后靜脈血5 mL，經過離心分離出血清，應用全自動生化檢測儀器(普朗生物科技有限公司)檢測血清結締組織生長因子(Connective tissue growth factor,CTGF)和纖維連接蛋白(fibronectin，FN)水平。(5)不良反應:記錄治療過程中出現的所有不良反應。

2 結果

2.1兩組患者治療后臨床療效對比 觀察組治療后總有效率97.78 %(44/45)，高于對照組的79.55 %(35/44)，差異有統計學意義(χ2=5.6996，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療后臨床療效對比[n(%)]

2.2兩組患者治療前后肺功能對比 兩組患者治療后各項肺功能指標均有改善，但觀察組患者改善程度優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后肺功能對比

2.3兩組患者治療前后血清學指標對比 兩組患者治療后TGF-β1、KL-6均降低，PPARγ均升高，但觀察組患者變化程度大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血清學指標對比

2.4兩組患者治療前后肺組織纖維化指標對比 兩組治療后CTGF、FN水平均降低，但觀察組降低程度大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后肺組織纖維化指標對比

2.5不良反應 治療過程中對照組出現高血糖現象2例,腸胃不適現象4例，嘔吐現象2例；觀察組出現腸胃不適現象1例。觀察組總不良反應發生率2.22 %(1/45)，低于對照組的18.18 %(8/44)，差異有統計學意義(χ2=7.7689，P<0.05)。

3 討論

IIP的發病機制復雜，可能與環境、遺傳等因素有關，病變主要是以肺泡壁為主，包括肺泡周圍組織及其相鄰結構病變的一種疾病，由于多數病變不僅僅局限于肺泡間質，還可累積肺泡上皮細胞，肺毛細血管內皮細胞和細支氣管，經常伴有肺實質受累，如肺泡炎、肺泡腔內蛋白滲出等改變，故也稱彌漫性肺實質疾病[6]。該病臨床主要表現為呼吸困難、咳嗽、乏力等，若不及時進行治療可能會導致患者呼吸衰竭，嚴重時會威脅到患者的生命安全[7]。目前臨床上治療的藥物不多，常使用糖皮質激素等進行治療，但這些藥物易產生消化道出血等不良反應的發生，且長時間服用，也易產生耐藥性[8]。AC能夠抗氧化，但其單一使用效果并不理想，研究發現低分子肝素能夠抗凝血及肺纖維化，與AC聯合使用治療IIP效果明顯，能有效改善患者的肺功能，抑制肺纖維化相關因子的表達[9]。

本文研究結果顯示觀察組治療后總有效率高于對照組，總不良反應發生率低于對照組，說明觀察組的治療方案能有效提高患者的臨床療效，降低不良反應發生率。對照組應用的常規藥物甲潑尼松主要具有抗炎的治療機制。AC是呼吸道常用的藥物，能夠抗氧化，有效清除體內的氧自由基，還能有效提高肺部組織中谷胱甘肽含量，保護含巰基的蛋白，進而減少肺部組織的氧化損傷。兩者雖有一定的治療作用，但甲潑尼松的不良反應比較大，長時間服用易引發高血糖及胃腸道反應等一系列不良反應的發生及耐藥性，一旦停藥病情就會復發，臨床療效并不理想。而低分子肝素是臨床中較為常用的抗凝劑，通過對凝血酶的抑制而發揮較好的抗凝血作用，能夠預防血栓形成，其對細胞的增殖還具有一定的抑制作用，能夠對抗纖維化，還有一定的抗炎作用，且其不良反應輕微，半衰期長，能減少常規西藥的使用周期，進而有效提高臨床療效，降低不良反應的發生[10]。

IIP的發病與各種因素引起的肺損傷緊密相關。肺臟是人體的開放性器官，通過氣道與外界相通，易受外界各種細菌、病毒的入侵，使肺部遭受細菌等的感染，進而導致肺部受損，引起患者肺功能異常，故研究肺功能指標具有重要意義[11]。本文研究結果顯示兩組治療后各項肺功能指標均有改善，但觀察組改善程度優于對照組，說明觀察組的治療方案對肺功能的改善效果更好。AC能抗氧化，有效清除體內的氧自由基，減輕細菌進入體內造成的氧化應激損傷，同時能有效提高肺組織中谷胱甘肽含量，進而保護使受損的肺部組織得以修復，促使肺功能恢復異常。低分子肝素是臨床中較為常用的抗凝劑，通過對凝血酶的抑制而發揮較好的抗凝血作用，能夠預防血栓形成，其對細胞的增殖還具有一定的抑制作用，能夠對抗纖維化，還有一定的抗炎作用，進而改善患者的肺功能。兩種藥物結合使用，能顯著改善患者的肺功能。

TGF-β1主要參與細胞生長分化過程,能夠誘導肺泡上皮細胞增殖，破壞肺部組織,促進纖維性膠原蛋白的表達,具有強致纖維化的作用；KL-6是一種大分子糖蛋白，能夠促進肺成纖維細胞的增殖，其含量過高，說明肺部損傷越嚴重；PPARγ屬核激素受體家族的亞型,能夠調節脂肪細胞分化，控制許多細胞的代謝過程，其高表達說明體內氧化應激反應被激活[12]。本文研究結果顯示兩組治療后TGF-β1、KL-6均降低，PPARγ均升高，但觀察組變化程度高于對照組，說明觀察組的治療效果更好。低分子肝素是臨床中常用的一種抗凝劑，主要通過抑制凝血酶的釋放發揮抗血凝、抗血栓的作用，用于治療IIP能夠抑制炎性趨化因子的產生，抑制炎性細胞的活性，降低炎性因子造成的氧化應激損傷，進而使血清中KL-6降低，且其能夠直接作用于肺部，改善患者的肺纖維化，進而使血清中TGF-β1水平得以下降。而AC具有直接的抗氧化作用，有效清除體內的氧自由基，減輕氧化應激損傷；其分子所含的琉基能使痰液中的糖蛋白多肽鏈的二硫鍵斷裂，進而使血清中KL-6降低，與低分子肝素聯合治療能發揮疊加作用，改善患者的TGF-β1、KL-6、PPARγ水平。血清結締組織生長因子(CTGF)主要參與細胞生長分化過程，其含量過高能夠促進纖維細胞的增殖分化，使膠原細胞外基質分泌增多，與肺纖維化的嚴重程度呈正相關；纖維連接蛋白(FN)屬于一種大分子糖蛋白，主要分布在細胞外基質中，能夠將細胞與細胞外基質相連，其含量過高說明患者的肺纖維化程度嚴重[13]。本文研究結果顯示兩組患者治療后CTGF、FN水平均降低，但觀察組降低程度高于對照組，說明觀察組的治療方案更好。AC是一種抗氧化劑，可在體內轉化為谷胱甘肽前體，提高谷胱甘肽水平，遷出羥自由基與過氧化氫，通過提高機體的抗氧化能力，防止患者因氧自由基所致的肺泡上皮損傷，抑制與逆轉間質纖維化程度，保護胃纖維化組織，進而抑制血清中CTGF、FN的表達。低分子肝素主要是抑制促炎因子的表達進而抑制促纖維化因子的表達，減少成纖維細胞的增殖分化，抑制膠原細胞外基質的分泌，進而降低血清中CTGF、FN水平，對改善肺間質纖維化具有一定的效果。兩種藥物聯合使用，能發揮增敏作用，顯著改善患者肺纖維化相關指標，下調在血清中的水平[14]。

綜上所述，低分子肝素聯合AC治療IIP患者的療效確切，能有效改善患者的肺功能，抑制肺纖維化相關因子的表達，安全可靠，值得臨床推廣使用。本文研究的不足之處在于樣本量較少，仍需大量臨床試驗。