冷凍聯合重組人干擾素α-2b凝膠治療青年女性慢性宮頸炎的療效

陳 輝

(河南工業大學醫院，河南 鄭州 450001)

慢性宮頸炎(chronic cervicitis，CCV)是一種具有高發病率特點的婦科疾病，常由宮頸的急性炎癥遷延發展而來。CCV若得不到及時有效治療，炎癥可蔓延波及臨近臟器，病情嚴重者可引起不孕甚至誘發癌變[1]。據我國臨床研究統計，青年群體較年長群體中CCV發病率更高[2]。冷凍療法是運用物理干預手段人為降低病變局部溫度，使病變組織變性、壞死并脫落的一種治療手段，用于CCV治療療效確切，安全性較高，且有助于維持子宮頸微生態的平衡[3]。然而，冷凍治療受操作技術的影響較大，容易造成病變部位處理不徹底[4]。重組人干擾素α-2b凝膠具有抗炎、調節免疫等作用[5]，常作為CCV的臨床常用治療藥物。本研究旨在探討冷凍與重組人干擾素α-2b凝膠聯合在治療青年女性CCV中的應用價值，現報告如下。

1 對象與方法

1.1對象 選取2017年1月至2019年1月來本院就診的108例年齡≤35歲的青年慢性宮頸炎患者為研究對象，隨機分為對照組與觀察組，每組54例。兩組一般資料均衡，各項指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。納入標準：(1)年齡≤35歲；(2)符合第8版《婦產科學》[6]中慢性宮頸炎的診斷標準，且經現代臨床輔助檢查確診；(3)病程>1年；(4)宮頸糜爛程度為中度以上；(5)自愿參加本研究，并簽署知情同意書。本研究符合倫理要求(批號：2017032610)。排除標準：(1)有重大基礎疾病及惡性腫瘤患者；(2)對本研究涉及藥物或方法不耐受者；(3)近3月內有激素類藥物、免疫抑制劑及其他抗病毒藥物服用史患者；(4)孕產婦及哺乳期婦女。剔除標準：(1)依從性差，私自偏離既定的治療方案者；(2)誤服其他藥物；(3)發生重大不良反應或不良事件，影響研究進程者；(4)中途要求退出者；(5)自動中斷聯系無法完成隨訪者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法 本研究所用重組干擾素α-2b凝膠由兆科藥業(合肥)有限公司生產(國藥準字S20020079，規格：1.0×105IU/g)。本研究所用多功能冷凍治療儀由東西儀(北京)科技有限公司生產制造，型號：wi72297。對照組治療方法：在患者月經干凈后第3 d，患者截石位臥于治療床上，常規消毒處理后用擴陰器擴張陰道充分暴露施術部位，在病損周圍放置被無菌生理鹽水浸濕的棉球，以防發生傳導性凍傷，選擇合適大小的冷凍治療探頭，經生理鹽水潤滑后經陰道置入宮頸貼合病變部位，開機冷凍3 min后停止，解凍復溫5 min，重復上述操作1次，待冷宮頸組織復溫并自動與探頭分離后，將探頭取出。觀察組治療方法：在上述冷凍治療后當天，開始使用重組干擾素α-2b凝膠治療。用藥前使用0.5 %高錳酸鉀洗凈外陰，使用婦科專用一次性推進器將重組干擾素α-2b凝膠送至陰道穹窿部，將藥物注入后退出。每隔1 d睡前使用1次，每次用量1 g，療程20 d。

1.2.2療效評估 治療20 d后，對兩組患者臨床療效進行評估。治愈為患者臨床癥狀基本消失，患者陰道鏡檢查結果顯示宮頸光滑、糜爛面完好愈合；顯效為患者臨床癥狀顯著改善，患者陰道鏡檢查結果顯示糜爛面愈合部分>1/2；有效為患者臨床癥狀減輕，患者陰道鏡檢查結果顯示糜爛面愈合部分>1/2；無效為患者臨床癥狀、糜爛面部分均無明顯好轉。總有效率=[(總例數-無效例數)/總例數]×100.0 %。

1.2.3臨床癥狀評分 治療前及治療20 d后，對兩組患者臨床癥狀進行評分，以患者陰道分泌物、外陰瘙癢、陰道異常流血及宮頸病灶范圍進行評分，根據癥狀嚴重程度分為無、輕、中、重4級，分別記為0、1、2、3分，以上各項得分相加之和為總評分，總評分越高，表示患者癥狀越重。

1.2.4相關因子檢測 治療前及治療20 d后，于清晨取患者空腹靜脈血約5 mL，高速離心獲得血清，保存于-80 ℃冰箱等待檢測。采用ELISA法檢測兩組患者血清標本及陰道灌洗液標本中炎癥相關因子[白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素-17(IL-17)]、氧化應激相關指標[超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)]、血管內皮生長相關因子[血管內皮生長因子C(VEGF-C)]水平。上述ELISA試劑盒均購自南京建成生物工程有限公司。

1.3觀察指標 比較兩組患者治療后療效差異，比較兩組患者治療前及治療20 d后臨床癥狀評分、血清中炎癥相關因子(IL-1β、IL-6、IL-17)、氧化應激相關指標(SOD、MDA)、血管內皮生長相關因子(VEGF-C)變化水平，記錄不良反應，統計半年內復發率。

2 結果

2.1兩組患者治療后療效比較 經治療20 d后，兩組患者治愈率比較差異有統計學意義(χ2=9.010，P=0.029)，兩組患者總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療后療效比較[n(%)]

2.2兩組患者治療前后臨床癥狀評分比較 經治療20 d后，兩組患者臨床癥狀評分均降低(P<0.05)，且觀察組評分均低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后臨床癥狀評分比較分)

2.3兩組患者血清炎癥因子水平比較 治療20 d后,兩組患者血清炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-17水平均降低(P<0.05)，且觀察組均低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后宮頸上皮組織中炎癥因子水平比較

2.4兩組患者血清中氧化應激相關指標水平比較 治療20 d后,兩組患者血清中SOD水平升高(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)；兩組患者血清MDA水平降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組，見表5。

表5 兩組患者治療前后血清中SOD、MDA水平比較

2.5兩組患者血清中血管內皮生長相關因子VEGF-C水平比較 治療20 d后,兩組患者血清中VEGF-C水平降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后血清中VEGF-C水平比較

2.6不良反應發生情況 本研究期間，對照組患者治療過程中未訴特殊不適，觀察組2例患者有陰道排液、輕度小腹隱痛情況，1 d～2 d后自行緩解；兩組患者治療期間血常規、肝腎功能、心電圖檢查均未見明顯異常。

2.7復發情況 在為期半年的隨訪期間，觀察組、對照組分別有47、45例患者完成隨訪。其中，觀察組有5例復發，復發率為10.64 %，對照組患者有12例復發，復發率為26.67 %，觀察組復發率低于對照組(χ2=3.92，P=0.048)。

3 討論

CCV作為宮頸癌發生的高危因素之一，對于女性生殖健康存在嚴重威脅。因此，探求CCV的有效治療方法對于促進女性生殖健康，預防宮頸癌的發生具有十分重要的臨床意義。CCV以宮頸組織的慢性炎癥反應為其病理特點。IL-1β、IL-6、IL-17可介導多種炎癥介質的分泌與釋放，引起并擴大組織炎癥損傷[7-8]，是典型的促炎因子，可作為炎癥反應的衡量指標。病變部位在冷凍治療時發生低溫變性進而壞死脫落，有利于加速病變部位愈合，同時也將病灶局限化，防止病變得進一步擴大。重組人干擾素α-2b作用于炎癥局部時，可抑制免疫細胞(主要是單核細胞和巨噬細胞)的激活，減少炎癥介質的釋放，并抑制炎癥引起的細胞凋亡[9]。本研究結果顯示，治療后觀察組患者治愈率優于對照組患者；另一方面，本研究結果表明，CCV患者臨床癥狀評分及血清中炎癥因子處于較高水平，經治療20 d后，兩組患者血清中炎癥因子明顯降低，且觀察組低于對照組。以上結果表明長期慢性炎癥引起機體炎癥因子分泌旺盛，重組人干擾素α-2b凝膠可通過降低炎癥因子水平，增強單一冷凍療法治療CCV療效。

炎癥的發生與氧化應激反應具有一定關系。當因某些壓力因素刺激使機體內活性氧分子水平升高，超過機體自身清除能力，造成活性氧分子在體內大量蓄積，隨即產生氧化應激反應，引起機體重要組成成分(蛋白質、脂質、DNA等)的損害，加重組織損傷[10]。SOD是一種廣泛存在于生物體內的抗氧化金屬酶，其含量可反映機體抗氧化能力。MDA是脂質過氧化產物，檢測機體MDA水平，可直接反映機體氧化反應的強弱。正常情況下SOD與MDA水平處于一個相對穩定的動態平衡狀態。研究表明，誘導大鼠子宮組織的氧化應激反應，可促進炎癥的發生[11]。此外，增強炎癥模型小鼠體內SOD活性，有助于氧自由基的清除，可抑制脂質過氧化產物的產生，降低MDA含量，維持機體氧化與抗氧化平衡，從而減輕炎癥反應[12]。本研究結果顯示，治療20 d后兩組患者血清SOD含量升高、MDA含量降低，且以觀察組變化更加明顯。表明此聯合療法可增強單一冷凍療法對CCV患者機體氧化與抗氧化平衡的調節能力，從而減輕CCV患者體內氧化應激反應。由此我們推測，冷凍聯合重組干擾素α-2b凝膠可加強對CCV患者體內氧化應激反應的調節，進而控制炎癥的發展。這與王娟、Su Y等[13-14]的研究結果一致。

VEGF-C是一種分泌性多肽基，具有促進淋巴內皮細胞增殖、生存、遷移等生物學效應，故又稱淋巴管生成因子。在正常宮頸組織中VEGF-C含量較低，而在宮頸癌發生發展的過程中，VEGF-C表達量急劇升高[15]，且與宮頸癌的臨床分期、癌細胞分化程度有關，并可促進腫瘤細胞的淋巴轉移，影響疾病的預后及轉歸[16-17]。宮頸癌的發生受多重因素的影響，CCV使宮頸長期處于慢性炎癥狀態，破壞了子宮頸的微生態，可增加宮頸癌的發生概率。本研究也證實，經治療20 d后兩組患者血清中VEGF-C水平明顯降低，觀察組較對照組降低更加明顯；且隨訪結果顯示，觀察組半年內復發率較對照組低。由此我們推測，冷凍聯合重組人干擾素α-2b凝膠可通過調節CCV患者體內氧化應激反應，降低炎癥因子對組織的浸潤程度，從而降低CCV患者血清VEGF-C水平，這可能是重組人干擾素α-2b凝膠聯合冷凍療法降低CCV復發率的重要原因。此聯合療法是否可延緩CCV向宮頸癌的發展進程，降低宮頸癌的發生率仍有待進一步研究。

綜上所述，冷凍療法聯合重組干擾素α-2b凝膠治療CCV較單一冷凍療法具有理想的遠期療效，其機制可能與調節CCV患者體內氧化應激反應，減少炎癥因子釋放，降低血清VEGF-C含量有關。