食管癌患者術后血清TPS、VEGF-C、P53表達與復發轉移的相關性分析*

何金龍，王保收，朱 巖

(開封市中心醫院心胸外科，河南 開封 475000)

食管癌是發生于食管黏膜上皮或者腺體的惡性腫瘤，國內外發病率均較高，我國為高發國家，死亡率也較高，嚴重威脅我國居民生命健康[1-2]。手術是食管癌的根治性手段，但仍存在復發轉移風險，影響患者預后轉歸，威脅患者生命安全。如何有效評價療效、評估預后從而調整術后治療方案、確保患者能從治療中獲益是目前食管癌臨床研究的重點之一，但目前仍缺乏食管癌療效評價、預后評估的有效指標[3-4]。隨著臨床分子生物學技術的發展，研究發現血清腫瘤標志物組織多肽特異性抗原[5](tissue polypeptide specific antigen，TPS)、血管內皮生長因子C[6](vascular endothelial growth facto-C，VEGF-C)及腫瘤抑制基因(P53)[7]與惡性腫瘤的發生、發展有關，可作為惡性腫瘤預測術后復發轉移的檢測指標，或可為食管癌的臨床診治提供參考，但目前關于三者在食管癌預后復發轉移中的應用價值的研究較少。基于此，本研究分析我院72例食管癌患者術后血清TPS、VEGF-C、P53含量與復發轉移的相關性，為食管癌臨床診治提供參考，報告如下。

1 對象與方法

1.1對象 選擇2016年8月至2017年8月于我院接受手術治療的72例食管癌患者納入病例組。納入標準：經病理學診斷為食管癌；研究期間于我院順利完成食管癌根治術；首次接受食管癌根治術，術前未經放療、化療及其他輔助治療；可配合研究進行隨訪；對研究知情同意。排除標準：既往有其他惡性腫瘤病史；合并免疫系統疾病、血液系統疾病、神經系統疾病等系統性疾病；存在嚴重心腦血管疾病、感染等影響生存狀況的重疾。另選擇同期于我院健康體檢的40例健康者納入對照組。病例組中男42例，女30例；年齡32～68歲，平均年齡52.74歲；體質量指數20～26 kg/m2，平均體質量指數22.08 kg/m2；病理類型中鱗狀細胞癌70例、腺癌2例；分化程度中低分化13例、中分化27例、高分化32例；腫瘤分期中Ⅰ～Ⅱ期24例、Ⅱ～Ⅳ期48例。對照組中男23例，女17例；年齡29～65歲，平均年齡50.42歲；體質量指數20～26 kg/m2，平均體質量指數21.84 kg/m2。兩組研究對象性別、年齡、體質量指數的資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。具有可比性。

1.2方法 食管癌患者均于食管癌根治術完成當天采集外周血標本5 mL，對照組體檢者于體檢當天采集外周血標本5 mL。研究采集的血液標本均經離心處理，采用酶聯免疫吸附法檢測血清TPS、VEGF-C、P53含量。食管癌患者從手術當天為起始，通過電話隨訪、門診隨訪等形式隨訪3年。

1.3觀察指標 比較兩組研究對象血清TPS、VEGF-C、P53含量差異；以分化程度、腫瘤分期及隨訪3年的復發轉移情況對病例組患者進行分類，比較不同狀態的患者血清TPS、VEGF-C、P53含量差異。

2 結果

2.1兩組研究對象血清TPS、VEGF-C、P53含量比較 病例組患者血清TPS、VEGF-C、P53含量高于對照組健康者(P<0.05),見表1。

表1 兩組研究對象血清TPS、VEGF-C、P53含量比較[M(P25,P75)]

2.2病例組不同分化程度、腫瘤分期患者血清TPS、VEGF-C、P53含量比較 病例組患者不同分化組間TPS、VEGF-C、P53含量比較差異有統計學意義(P<0.05)，兩兩比較差異有統計學意義(P<0.05)；Ⅱ～Ⅳ期患者血清TPS、VEGF-C、P53含量高于Ⅰ～Ⅱ期患者(P<0.05)，見表2。

表2 病例組不同分化程度、腫瘤分期患者血清指標表達水平

2.3病例組患者隨訪結果及血清TPS、VEGF-C、P53含量 病例組患者中復發轉移患者TPS、VEGF-C、P53含量高于無復發轉移患者(P<0.05)，見表3。

表3 病例組患者隨訪結果及血清指標表達水平[M(P25,P75)]

2.4食管癌患者術后血清TPS、VEGF-C、P53含量與分化程度、腫瘤分期的相關性 相關性分析顯示，患者術后血清TPS、VEGF-C、P53含量均與食管癌分化程度呈正相關(r=0.830，0.764，0.782，P<0.05)、與腫瘤分期呈正相關(r=0.718，0.662，0.596，P<0.05)。

2.5術后血清TPS、VEGF-C、P53含量預測食管癌復發轉移的價值 ROC曲線顯示，術后血清TPS、VEGF-C、P53含量以389.78 U/L、7.36 μg/L、0.51 U/mL為截斷值時的敏感度和特異度為57.69 %和97.62 %、76.92 %和76.19 %、88.46 %和97.62 %，三者聯合預測的敏感度和特異度為96.15 %和95.24 %，見表4和圖1。

表4 術后血清TPS、VEGF-C、P53表達水平預測食管癌復發轉移的價值

圖1 術后血清TPS、VEGF-C、P53含量預測食管癌復發轉移

3 討論

我國為食管癌高發國家，發病人數超過全球發病人數的一半[8]。目前食管癌發病機制尚未完全清楚，現有的研究證實與飲食習慣、環境因素、精神狀況、基因突變等多種因素有關，治療方法是以手術為主的綜合治療，但患者5年生存率較低僅為15.0 %～20.0 %[9]。術后復發轉移是導致患者治療失敗和死亡的主要原因。臨床通過檢測患者血清腫瘤標志物水平為食管癌的診斷、治療和預后評估提供參考依據，常用血清腫瘤標志物包括鱗狀細胞癌抗原、癌胚抗原、血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶類等，但單一腫瘤標志物進行診斷評估大多敏感性或特異性不高，臨床應用受限，并不能有效指導食管癌臨床診治，因此尋找有效的血清腫瘤標志物為食管癌早期診治、預測復發轉移是目前研究的主要方向[10-11]。

TPS是能夠體現腫瘤生物學行為的癌性蛋白，其作為反映腫瘤細胞增殖活性的標志物與腫瘤上皮細胞增殖轉化活性有關，與腫瘤負荷無關，其血清水平高低可反映腫瘤細胞在體內增殖和分裂的活躍情況，在癌癥患者機體中其水平異常升高，且升高水平與病情進展程度有關，而患者若出現腫瘤復發轉移，意味著腫瘤細胞重新進行活躍的增殖、分裂，這使得TPS水平仍處于異常升高狀態，或可用于評價食管癌的復發轉移[12-13]。此外，實體瘤的生長及轉移依賴于血管生成，實體瘤形成后先處于無血管的浸潤前期，依靠彌漫供給營養。隨著腫瘤細胞的不斷生長，腫瘤結節直徑達1～2 mm需依靠新生血管生成供給營養，新生血管生成過程中腫瘤細胞會分泌多種血管生成因子，其中VEGF-C能夠促進血管內皮細胞的增殖、誘導新生血管生成，還能夠促進淋巴管內皮細胞的增殖，增加局部組織中新生淋巴管數目，為淋巴結轉移途徑提供生理基礎，參與腫瘤的復發轉移[14]。目前，VEGF-C在食管癌患者中呈高濃度已得到臨床一致認可，但其用于評價食管癌患者術后復發轉移的價值仍有待臨床研究進行驗證[15]。除了新生血管形成及新生淋巴管，近年研究發現，食管癌發生過程中還伴隨著P53基因突變與P53蛋白的高表達。P53是在細胞周期調控、DNA合成抑制、受損DNA修復和細胞凋亡中發揮著關鍵作用的腫瘤抑制基因，具有特異性的轉錄激活作用，控制細胞周期的啟動，也是迄今為止發現的與人類腫瘤相關性最高的一種基因[16]。目前關于P53的研究較為成熟，在食管癌中P53被認為是分子水平的改變，高P53表達預示著淋巴結轉移的潛在可能性，提高了腫瘤的轉移率，影響患者預后，可用于鑒別食管的良惡性病變及預后預測，但目前不同研究顯示的P53在食管癌預后評估的診斷效能差異較大[17-18]。基于現有TPS、VEGF-C、P53在惡性腫瘤發生、發展過程中的作用機制，本研究分析三者術后血清水平與食管癌復發轉移的關系，探究其臨床應用價值。本研究中，食管癌患者術后血清TPS、VEGF-C、P53含量仍高于對照組健康體檢者，說明食管癌患者經過手術治療解除了腫瘤細胞在體內的增殖、分裂和新生血管的生成等腫瘤狀態，但血清TPS、VEGF-C、P53含量仍處于高水平，需要一定時間恢復；本研究還顯示不同腫瘤分化程度、腫瘤分期的食管癌患者血清TPS、VEGF-C、P53水平均存在差異，各指標水平均呈高分化>中分化>低分化及Ⅱ～Ⅳ期>Ⅰ～Ⅱ期情況；相關性分析顯示，患者血清TPS、VEGF-C、P53水平與分化程度、腫瘤分期正相關，證實了血清TPS、VEGF-C、P53與食管惡性腫瘤的形成、發展有關，分化程度越高、腫瘤分期越后的患者腫瘤細胞增殖、分裂越活躍，新生血管不斷生長，存在淋巴結轉移的可能性也越大。分析食管癌是否復發轉移與患者血清TPS、VEGF-C、P53水平差異發現，無復發轉移患者的血清TPS、VEGF-C、P53含量更低，說明TPS、VEGF-C、P53均參與食管癌術后的復發轉移，且高濃度的復發轉移風險更高；ROC曲線分析顯示，術后血清TPS、VEGF-C、P53含量均可作為預測食管癌術后復發轉移的檢測指標，但單一指標檢測敏感度或特異度偏低，而聯合檢測敏感度和特異度可提高至96.15 %和95.24 %。

綜上所述，食管癌患者術后血清TPS、VEGF-C、P53含量與食管癌復發轉移有關，檢測三者指標水平可為臨床預測食管癌術后復發轉移提供參考依據。