逍遙散治療圍絕經期膀胱過度活動癥的臨床療效及對患者雌激素水平的影響

袁越偲，鐘 喨，賴海標，黃智峰，鄭東翔，劉毅豪，黃新凱，蔣學文

（1.廣州中醫藥大學研究生院，廣東 廣州 510006；2.廣州中醫藥大學附屬中山中醫院，廣東 中山 528400）

膀胱過度活動癥（overactive bladder，OAB）是泌尿外科的常見病，其主要特征是尿急，常伴尿頻和夜尿癥狀，伴或不伴有急迫性尿失禁，病程大于6個月，需排除尿路感染或其他明確的病理改變[1]。流行病學調查顯示成年人群總患病率為6%，其發病率隨著年齡增加而增高，50歲以上人群發病率高達16.1%，女性發病率高于男性[2]。圍絕經期女性因體內雌激素波動，常常出現一系列心理問題，而膀胱過度活動癥會加重其焦慮、抑郁等情緒，因此圍絕經期膀胱過度活動癥患者值得投入更多的注意力[3]。筆者在臨床中發現中醫藥治療膀胱過度活動癥的療效確切，且副作用少。本研究擬通過疏肝理脾法治療圍絕經期膀胱過度活動癥患者，并探求其對圍絕經期女性雌激素水平的影響，以供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 參照《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[1]中相關標準及本臨床試驗要求制定。（1）尿急：突發強烈且難以被主觀抑制的排尿感覺；（2）白天尿頻，平均排尿次數＞7次，每次尿量<200 mL；（3）夜間尿頻，次數≥2次，因尿意而覺醒排尿；（4）急迫性尿失禁：與尿急同時出現或在尿急后立即出現的尿失禁現象；（5）尿常規及尿培養未見異常；（6）病程≥6個月。必須符合條件（1）（5）（6），且具有（2）或（3）即可診斷為本病。

1.1.2 中醫辨證標準 參照《中醫內科學》[4]及《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]擬定。主癥：尿急，尿頻，遺尿。次癥：胃脘或脅肋或腹部脹滿疼痛不適，暴燥易怒，喜太息，食少，不欲飲食，大便稀爛。舌脈：舌苔白膩，脈弦或細。凡具備以上主癥2項，次癥中的任意2項，參照舌脈，即可辨證屬肝郁脾虛證。

1.2 納入標準 符合OAB西醫診斷標準及肝郁脾虛證中醫辨證標準；符合圍絕經期診斷標準[6]；近1個月未服用任何M受體拮抗劑；患者了解并愿意加入研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 不符合上述診斷標準；合并泌尿系器質性病變，如尿路梗阻、神經源性膀胱、下尿路畸形等；肝、腎功能不全或患有其他嚴重基礎疾病者；合并惡性腫瘤患者；重癥肌無力及青光眼患者；對本次研究藥物有過敏反應者；依從性差或患有精神疾病者。

1.4 研究對象 本研究通過中山市中醫院倫理委員會批準同意，按照納入及排除標準選擇2019年1月至2020年4月在中山市中醫院泌尿外科就診的肝郁脾虛證且處于圍絕經期的OAB患者44例。本研究開展過程中遵守相關倫理學要求。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 服用琥珀酸索利那新[安斯泰來制藥（中國）有限公司]，5 mg/次，1次/d。

1.5.2 治療組 在對照組基礎上加服逍遙散，方藥組成：當歸15 g，白芍15 g，柴胡10 g，白術15 g，茯苓10 g，干姜5 g，薄荷5 g，甘草5 g。伴血瘀者加紅花10 g，濕熱者加廣金錢草10 g，腎虛者加熟地黃10g。中山市中醫院中藥房統一代煎，加水800 mL，煎至200 mL，囑患者早晚分別服用100 mL。

兩組患者均進行行為治療，對所有患者進行宣教，并告知其在治療期間進行行為訓練，包括生活方式改變、膀胱訓練、盆底肌訓練。治療、服藥時間為3個月。

1.6 觀察指標 治療開始前2天及治療完成后2天詳細詢問患者排尿癥狀（24 h排尿次數、24 h尿急次數、24 h漏尿次數、夜尿次數），完成圍絕經期臨床癥狀調查表（Kupperman評分）、膀胱過度活動癥癥狀評分表（OABSS）、膀胱過度活動癥問卷（OAB-q），并完成尿流動力學檢查[最大尿流率（MFR）、殘余尿（PVR）、急迫尿意容量（VUD）、初始尿意容量（VFD）]及血清雌二醇（E2）、促卵泡激素（FSH）、黃體生成激素（LH）檢驗，進行臨床療效評價觀察。并觀察不良反應，包括口干、便秘、視物模糊、尿潴留等。

1.7 統計學方法 數據使用Excel表格統計收集，用SPSS 19.0統計軟件進行統計學分析。計量資料以“均數±標準差”表示，符合正態分布、方差齊者比較用t檢驗，不符合正態分布者采用非參數檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者基線資料比較 按照隨機數字表法將患者分為治療組及對照組，并使用按順序編碼、不透光、密封的信封進行隨機分配方案的隱藏，治療組及對照組各22例。所有患者均順利完成3個月治療周期。治療組年齡42～54（48.76±6.96）歲，病程8～19（12.45±3.31）個月，Kupperman評分（27.22±3.22）分，24 h排尿（15.45±4.22）次，24 h尿急（6.44±3.03）次，夜尿（3.99±1.02）次；對照組年齡43～55（47.32±7.01）歲，病程6～17（13.02±3.54）個月，Kupperman評分（26.78±3.01）分，24 h排尿（16.30±4.01）次，24 h尿急（7.07±3.13）次，夜尿（3.82±1.24）次。兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者治療前后各評分比較 治療前兩組患者Kupperman評分、OABSS評分、OAB-q評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療完成后，兩組患者上述各評分均降低，且治療組低于對照組（P＜0.05）。（見表1）

表1 兩組患者治療前后各評分比較（，分）

表1 兩組患者治療前后各評分比較（，分）

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

2.3 兩組患者治療前后排尿癥狀比較 治療前兩組患者24 h排尿次數、24 h尿急次數、24 h漏尿次數、夜尿次數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療完成后，兩組患者上述各癥狀次數均減少，且治療組患者少于對照組（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者治療前后排尿癥狀比較（，次）

表2 兩組患者治療前后排尿癥狀比較（，次）

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

2.4 兩組患者治療前后尿動力學指標比較 治療前兩組患者MFR、PVR、VUD、VFD比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療完成后，兩組患者上述各指標均改善，且治療組患者改善幅度優于對照組（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后尿動力學指標比較（）

表3 兩組患者治療前后尿動力學指標比較（）

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

2.5 兩組患者治療前后激素水平比較 治療前兩組患者E2、FSH、LH比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后治療組患者E2較治療前升高，LH、FSH降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；對照組患者治療前后E2、LH、FSH比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后激素水平比較（）

表4 兩組患者治療前后激素水平比較（）

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

2.6 不良反應 對照組2例患者出現輕度口干，停藥后緩解。其余患者均未出現便秘、視物模糊、尿潴留等不良反應。

3 討 論

OAB是一組下尿道綜合癥候群，其嚴重影響患者社交、生活，對患者心理造成嚴重影響，有“社交癌”之稱。現已成為全球關注的健康問題。其發病率與年齡呈正相關，女性高于男性[7]。目前OAB發病機制暫不明確，有學者提出包括神經源性、肌源性、膀胱上皮屏障、神經激肽等學說，但單獨一個學說無法完整解釋OAB的發生，因此OAB有可能是多因素作用的結果[8]。OAB的西醫治療目前以行為治療及藥物治療為主。行為治療包括生活方式的改變，如減肥、加強體育鍛煉、減少咖啡攝入等，此外還有膀胱訓練及盆底肌訓練，目的是讓患者養成良好的排尿習慣并減少尿失禁的發生。盡管行為治療屬于一線治療，但因其需要較多精力及時間投入，患者依從性并不高[9]。藥物治療為OAB的二線治療，常用藥物包括抗毒蕈堿類和近年新研發的β3受體激動劑類。其中抗毒蕈堿類仍被臨床醫生廣泛應用，主要代表藥有奧昔布寧、托特羅定及索利那新。索利那新是選擇性M3受體阻滯劑，可以競爭性拮抗毒覃堿受體，對膀胱受體有高選擇性，安全性高[10]。本試驗僅對照組有2例患者出現輕微口干，且在停藥后緩解。

圍絕經期女性卵巢功能逐漸減退，內分泌開始失調，體內雌激素分泌不足，導致自主神經系統及下丘腦功能失調，加之圍絕經期女性處在工作變換或退休、家庭組成結構改變之時，一系列外在的精神壓力與內環境改變的綜合作用，導致其較易出現焦躁、抑郁、沮喪等情緒[11]，這些情緒是導致OAB的誘因。此外，OAB會繼續使圍絕經期女性患者情緒惡化，這無疑是一個惡性循環。本研究中采用的Kupperman評分是目前國內公認量化圍絕經期綜合征的方法，總分51分，包括潮熱盜汗、感覺異常、失眠等11項調查[12]，可用于指導圍絕經期女性的治療及療效評估。本研究中兩組患者Kupperman評分治療后均較治療前下降，考慮是因為治療后患者OAB癥狀減輕，患者不適感減少，圍絕經期癥狀隨之減輕，可間接證明膀胱過度活動癥與圍絕經期癥狀相關。

雌激素除對女性生殖系統有重要影響外，其對女性下尿路功能的調節亦不可忽視[13]。女性生殖道及下尿路起源于同一胚層，因此雌激素受體（ER）除存在于女性陰道及盆底肌肉組織外，在膀胱三角區及尿道黏膜上皮的細胞膜上或細胞核內也有廣泛表達[14]。雌激素水平可影響膀胱穩定性，雌激素水平的下降與尿道和膀胱上皮萎縮性改變有關，可導致尿急、尿頻等不適[15]。有實驗對雌性大鼠進行造模，發現不同方式誘導的肝郁雌性大鼠均存在垂體-卵巢軸失調及生殖激素分泌紊亂，并伴有催乳素及雌激素的異常變化，提示中醫肝郁與生殖內分泌異常變化有關，疏肝解郁法可改善機體內雌激素水平[16]。

逍遙散是疏肝理脾的代表方，出自宋代《太平惠民和劑局方》，被清代著名醫學家葉天士稱為“女科圣藥”，由四逆散化裁而來，具有疏肝解郁、養血健脾之功，用于肝郁血虛脾弱證的治療[17]。逍遙散現已被廣泛用于婦科、消化系統、內分泌系統、精神神經系統疾病，現代藥理證實逍遙散具有調節中樞單胺類神經遞質、調整體內激素水平、調節免疫等作用[18]。已有研究發現逍遙散有雌激素樣作用。劉海洋等[19]用去卵巢小鼠模型，觀察逍遙散對小鼠血清中E2、FSH的影響，發現逍遙散可升高血清E2水平，降低血清FSH含量。許露等[20]發現逍遙散加減有增加高催乳激素血癥模型動物促卵泡刺激素受體表達水平，升高E2、孕酮水平，降低FSH、LH的趨勢，但對血清睪酮無明顯效果。吳培新等[21]研究發現逍遙散不同劑量可以使肝郁氣滯型乳腺增生病大鼠血清催乳素、E2降低，血清孕酮水平升高。亦有部分研究[22-23]表明加味逍遙散可使黃褐斑女性E2、FSH、LH水平降低。為何不同文獻報道逍遙散對雌激素水平影響不同？經研究發現，逍遙散中不僅有槲皮素、山奈酚、異鼠李素和甘草次酸等具有雌激素樣作用的活性植物雌激素成分，還有傘形花內酯、阿魏酸、柴胡皂苷d、甘草黃酮、甘草素、甘草甜素等抗雌激素樣作用的成分[24]。逍遙散對機體的作用并非單一的，乳腺增生、黃褐斑患者E2水平偏高，逍遙散使其降低，而高催乳激素血癥、去卵巢小鼠模型、圍絕經期女性E2水平降低，逍遙散可使其升高。逍遙散具有雙向調節作用，當激素水平高時發揮抗雌激素活性，激素水平低時發揮類激素作用，最終使機體處于一個平衡的狀態。但中藥方劑有其特殊性，不同的配伍、劑量、煎服方法等都可以使其發揮不同的功效，這值得科研人員深入研究。本研究顯示治療組患者治療后血清E2水平上升，FSH、LH水平較治療前下降，雌激素水平的改善一方面可緩解患者圍絕經期不適癥狀，另一方面可改善患者排尿情況。

綜上所述，逍遙散可改善圍絕經期女性膀胱過度活動癥患者的排尿情況及生活質量，影響機體雌激素水平（升高血清E2水平，降低FSH、LH水平），緩解圍絕經期綜合征的癥狀。本研究因限制條件較多，僅納入44例患者，樣本量偏少，且因為中藥湯劑的特殊性，導致盲法應用的困難，有產生偏倚的可能性，所得結論還需進一步證實。