鎮痛化瘤貼聯合鹽酸羥考酮緩釋片治療重度癌性疼痛46例臨床研究*

劉夢思，杜小艷，王華中

（1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南省中醫藥研究院附屬醫院，湖南 長沙 410006）

隨著腫瘤發病率的日益上升，腫瘤最常見的伴隨癥狀癌性疼痛發生率日趨上升，癌性疼痛是泛指因惡性腫瘤所導致的疼痛。癌性疼痛最常見于晚期腫瘤患者，早期患者出現較少，在晚期癌癥患者中，60%～80%的患者出現疼痛癥狀，而這其中按疼痛程度劃分，約50%為中重度[1]。大部分重度疼痛的患者依賴阿片類藥物（如鹽酸羥考酮緩釋片）緩解疼痛，但長期使用所帶來的成癮性及其高發便秘、頭暈等不良反應，使其臨床使用受限。而中醫學與西醫治療相輔相成，中藥貼敷治療有生物利用度高、保濕性好且易吸收的優點，在增強療效、減輕毒副作用上取得了良好的臨床療效[2]。貼敷治療是中醫學高效便捷且獨具特色的治療方法，鎮痛化瘤貼是湖南省中醫藥研究院附屬醫院院內制劑，近年來我們采用鎮痛化瘤貼治療重度癌性疼痛患者，取得了良好臨床療效，現將相關研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 參照《腫瘤內科診治策略》[3]中腫瘤的診斷標準及《癌癥疼痛診療上海專家共識（2017年版）》[4]中制定癌性疼痛西醫診斷標準，分級標準參照《癌癥三階梯止痛指導原則》[5]制定；患者伴有癌性疼痛，而引起疼痛的原因為軀體因素所致者，且NRS評分≥7分；按《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]辨證為氣滯血瘀證。

1.2 納入標準（1）符合上述重度癌性疼痛診斷，辨證為氣滯血瘀證；（2）性別不限，年齡≥18歲，生存期≥3個月；（3）近1周內未接受其他止痛治療者；（4）治療方案經醫院倫理委員會批準，告知患者及其家屬治療方案，患者本人自愿參加，簽署知情同意書。

1.3 排除標準（1）有不明原因的皮疹或皮膚潰爛者；（2）對本研究用藥過敏者；（3）合并有明顯的抑郁癥或嚴重的嗜酒、吸毒、濫用精神性藥物等精神狀態異常者；（4）依從性差的患者。

1.4 研究對象 本研究選取2019年6月至2020年6月湖南省中醫藥研究院附屬醫院腫瘤科收治的重度癌性疼痛氣滯血瘀證患者100例，采取隨機數字表法分為治療組及對照組，因研究期間治療組有4例、對照組有2例患者因試驗時間不足一半出院，故予剔除，治療組最終完成46例，對照組最終完成48例。本研究所有患者均簽署知情同意書，經過醫院醫學倫理委員會審核（倫審[201905]08）。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 按照美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）成人癌性疼痛指南進行口服或肌內注射即釋嗎啡進行滴定，24 h后轉化為鹽酸羥考酮緩釋片[奧施康定，萌蒂（中國）制藥有限公司]，初始劑量為10 mg，半小時后疼痛未緩解或出現爆發痛時根據NRS評分進行滴定，鹽酸羥考酮緩釋片滴定方法[7]：NRS評分為7～10分，增加量為總量的50%～100%；NRS評分為4～6分，增加量為總量的25%～50%；NRS評分為2～3分，增加量不超過總量的25%。

1.5.2 治療組 在對照組基礎上予鎮痛化瘤貼貼敷治療，貼敷于疼痛部位，每次貼敷4～6 h，1次/d。鎮痛化瘤貼由湖南省中醫藥研究院藥劑科制備，劑型為外貼凝膠劑，尺寸約8 cm×4.5 cm，約含21.5 g凝膠物，每貼原生藥組成：亙三七、川烏、醋延胡索、乳香、沒藥、冰片、玄參、薄荷、龍葵。

兩組均觀察2周。

1.6 觀察指標

1.6.1 疼痛程度[8]采用數字分級法（NRS）[8]對患者癌痛程度在治療前后進行評估及記錄，患者自身通過對疼痛程度進行數字評判，分為4個等級：0～3分、4～6分、7～9分、10分分別代表疼痛程度依次為輕、中、重、極重度，根據疼痛數字的變化觀察療效，數字越小則療效越佳。

1.6.2 KPS評分 記錄兩組患者治療前后KPS評分變化情況，按百分制對患者生活質量進行評分，分值越高，則生活質量越好。

1.6.3 鹽酸羥考酮緩釋片日均消耗量 觀察兩組患者治療前、治療第3天、治療第7天及治療第14天鹽酸羥考酮緩釋片日均消耗量，日均消耗量減少則說明貼敷治療有效。

1.6.4 不良反應發生情況 觀察治療過程中兩組患者便秘、惡心嘔吐、頭暈頭痛、皮膚瘙癢等不良反應發生情況。

1.7 療效標準[8]根據兩組患者治療前后NRS評分變化判定療效，運用尼莫地平法進行計算，疼痛緩解率=[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。完全緩解：疼痛緩解率＞95%；部分緩解：疼痛緩解率＞50%，但≤95%；輕度緩解：疼痛緩解＞24%，但≤50%；無效：疼痛緩解率≤24%。有效率=[（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數]×100%。

1.8 統計學方法 應用SPSS 21.0軟件處理。計量資料用（）表示，組間比較采用成組t檢驗，兩組不同時間點比較采用重復測量方差分析，計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 兩組患者性別、年齡及癌種比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者治療后疼痛緩解率比較 治療組有效率為86.96%（40/46），對照組有效率為62.50%（30/48），治療組優于對照組，差異有統計學意義（χ2=7.389，P=0.007＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者治療后疼痛緩解率比較（例）

2.3 兩組患者治療前后KPS評分與NRS評分比較 治療后兩組患者KPS評分均高于治療前（P＜0.05），但兩組患者治療后KPS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組患者NRS評分均低于治療前（P＜0.05），且治療組患者治療后NRS評分顯著低于對照組（P＜0.01）。（見表3）

表3 兩組患者KPS 評分及NRS 評分比較（）

表3 兩組患者KPS 評分及NRS 評分比較（）

2.4 兩組患者鹽酸羥考酮緩釋片日均消耗量比較 治療后第7、14天兩組患者鹽酸羥考酮緩釋片日均消耗量比較，治療組均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。時間因素與分組因素存在交互效應（P＜0.05）；所有患者治療前后不同時間點鹽酸羥考酮緩釋片日均消耗量差異有統計學意義（P＜0.05），即存在時間效應，兩組均如此；兩組患者鹽酸羥考酮緩釋片日均消耗量總體比較，差異有統計學意義（P＜0.05），即存在分組效應（P＜0.05），治療組患者鹽酸羥考酮緩釋片日均消耗量低于對照組。（見表4、圖1）

表4 兩組患者鹽酸羥考酮緩釋片日均消耗量比較（，mg）

表4 兩組患者鹽酸羥考酮緩釋片日均消耗量比較（，mg）

注：F時間主效應=17.855，P時間主效應=0.000，F分組主效應=206.818，P分組主效應=0.000；F交互效應=9.389，P交互效應=0.002；與治療前比較，aP＜0.05，與對照組比較，bP＜0.05

圖1 鹽酸羥考酮緩釋片日均消耗量交互效應輪廓圖

2.5 兩組患者治療后不良反應比較 治療后，治療組出現便秘3例、頭暈嗜睡1例、惡心嘔吐2例、皮膚瘙癢1例，對照組出現便秘7例、頭暈嗜睡6例、惡心嘔吐4例。治療組不良反應低于對照組，差異有統計學意義（χ2=5.041，P=0.025）。

3 討 論

研究發現，癌性疼痛不僅對患者的精神、心理及軀體產生巨大負擔，從而影響患者生活質量，亦可通過影響神經內分泌調控途徑對腫瘤康復與進展產生影響[9]，因此兩者互為因果，既影響疾病治療，又影響生活水平。近年來鹽酸羥考酮緩釋片在臨床上的大量使用，使部分患者的痛苦明顯減輕，但同時鹽酸羥考酮緩釋片引起的胃腸道反應明顯增加，如惡心嘔吐、便秘等，此外頭暈嗜睡也影響著患者的生活，并且部分患者治療后止痛效果并不理想。因此，中西醫結合止痛的治療手段逐漸廣泛應用于臨床當中。

癌性疼痛屬中醫學“痛證”的范疇，葉天士認為“絡虛則痛是也”，故認為“虛”為疼痛發生的重要原因，且中醫常認為“不通”與“不榮”為疼痛發生的重要病機[10]。而腫瘤患者氣血津液被邪毒大量消耗，身體羸弱，正氣虧虛，氣虛則推動乏力，血行緩慢，癌毒蘊結，阻滯經絡，絡脈不通而為疼，則為“不通而痛”；腫瘤患者病程日久，致氣血兩虛，軀體失于濡潤，發而為痛，則為“不榮則痛”。故本研究針對腫瘤患者常見氣滯血瘀證疼痛進行觀察，因脾胃虛弱不耐攻伐的癌痛患者口服藥難以吸收，而選擇中藥外用聯合鹽酸羥考酮緩釋片，能有效減少消化道刺激[11]，傳統貼膏為臨床中常用給藥方法，其優勢日益彰顯。鎮痛化瘤貼基于不通則痛的病機，治療辨證為氣滯血瘀證癌性疼痛患者，療效顯著。本方功效為行氣活血、化瘀解毒，因亙三七化瘀定痛效佳，為治瘀之要藥，川烏性善走竄，善助運行氣血，醋延胡索溫經通絡，三者共為君藥，行氣活血、通絡止痛效佳。乳香、沒藥共為臣藥，輔助增強活血定痛之效。冰片辛香走竄，透皮引經，為佐助藥，可除經絡壅閉、瘤瘕諸痛。龍葵、玄參、薄荷共為使藥，既能增強清熱解毒之功，又能散瘀止痛。現代藥理學研究表明，川烏中烏頭生物堿能阻止腦啡肽的釋放，從而阻斷中樞傳導通路，進而達到止痛作用[12]；醋延胡索能通過阻斷多巴胺D2受體抑制外周痛覺信息的傳入[13]，從而發揮止痛作用；沒藥、川烏、乳香有消炎止痛作用，聯合鹽酸羥考酮緩釋片能明顯緩解中重度癌性疼痛[14]；乳香可通過降低毛細血管通透性、抑制前列腺素E2及血管內皮舒張因子的合成與釋放達到抗炎作用[15]，并且乳香還具有誘導細胞凋亡及抗血管生成作用[16]；沒藥可調節紅細胞黏聚的狀態并加快表層循環與代謝，最終可提高中藥透皮吸收率；沒藥中含有γ-欖香烯及呋喃類倍半萜成分，具有顯著鎮痛及抗腫瘤作用[17]；冰片具有抗菌、消炎、止痛的作用[18]，且透皮止痛力強[19-20]。多藥結合，相輔相成，能更好地發揮止痛之功。

本研究結果顯示，鎮痛化瘤貼聯合鹽酸羥考酮緩釋片對重度癌性疼痛患者的止痛作用明顯優于單用鹽酸羥考酮緩釋片的患者，能有效減輕晚期腫瘤患者痛苦，減少其鹽酸羥考酮緩釋片的服藥劑量，降低了因鹽酸羥考酮緩釋片所致的消化道及神經系統的不良反應，從而提高晚期腫瘤患者生活水平，且貼敷治療簡單便捷，可廣泛運用到臨床。今后我們將進一步探索研究，觀察鎮痛化瘤貼對控制腫瘤發展及延長腫瘤患者生存期的輔助作用，努力挖掘并繼承創新祖國醫學特色療法，發揮其在腫瘤治療中的臨床作用。