中藥保留灌腸對子宮內膜異位癥不孕患者冷凍胚胎移植妊娠結局影響的研究*

王竹然，許曉露，漆光蘭，伍慧麗，肖 婷

（1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東 廣州 510405；2.深圳中山泌尿外科醫院，廣東 深圳 518000）

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs）常見于育齡期婦女，是引起不孕癥的主要病因之一。子宮內膜異位癥患者不孕率高達40%[1]，其病理機制尚不清晰。研究發現，異位內膜隨激素變化發生周期性出血，使盆腔纖維組織增生粘連，造成輸卵管阻塞、排卵障礙等，導致不孕癥的發生[2]。EMs不孕患者首選手術治療，但手術后復發率高達40%[3]，需要術后輔助藥物治療并長期管理，術后應盡快妊娠[4]。根據中華醫學會婦產科學分會子宮內膜異位癥診治指南，經全面不孕癥檢查及生育力評估，符合中重度子宮內膜異位癥、高齡（>35歲）、輸卵管阻塞或合并嚴重男方因素者，首選體外受精-胚胎移植（IVF-ET）。據報道，EMs不孕患者的獲卵率、優胚率、妊娠率相對低于非EMs不孕患者。可能因素為EMs患者的子宮內膜在圍著床期出現超微結構的變化，包括凝血系統、炎癥反應及免疫系統的變化，導致子宮內膜容受性下降[5]。

中醫學無EMs的病名，可歸屬于“痛經”“癥瘕”“不孕”范疇。《諸病源候論》曰：“婦人月水來腹痛者，由勞傷血氣，以致體虛，受風冷之氣客于包絡，損沖任之脈。”《證治準繩》云：“血瘕之聚……腰痛不可俯仰……小腹里急苦痛，深達腰腹……此病令人無子。”由此可見，EMs的病因病機關鍵在于瘀血。現代藥理研究證實，中草藥可通過改善血液循環解除高凝狀態，起到抗炎鎮痛、調節免疫的作用，抑制異位內膜，提高子宮內膜容受性[6]。但口服中藥可能加重胃腸負擔，長期使用也可能造成肝腎損傷[7]，因此亟需更好的解決方案。本研究運用中藥保留灌腸對擬進行冷凍胚胎移植的EMs患者進行預處理，觀察其對EMs患者妊娠結局的影響。

1 資料與方法

1.1 納入標準 年齡21~40歲；體質量指數（BMI）：18~25 kg/m2；經腹腔鏡手術確診為盆腔子宮內膜異位癥；符合IVF-ET指征，第一次胚胎移植失敗、擬行第二次冷凍胚胎移植的患者；采用人工替代周期。

1.2 排除標準BMI<18 kg/m2或BMI>25 kg/m2者；超聲或手術病理提示合并子宮腺肌癥或子宮肌瘤者；伴有自身免疫性疾病、惡性腫瘤及腎病、肝腎功能異常、甲狀腺功能異常等內科相關疾病的患者；不符合IVF-ET指征者。

1.3 研究對象 本研究通過深圳中山泌尿外科醫院醫學倫理委員會審核，倫理號為（2019）醫倫快審第（049）號，研究過程中嚴格遵守相關倫理學要求。選取2018年3月至2019年12月于深圳中山泌尿外科醫院生殖中心就診的300例EMs患者為研究對象，根據是否使用中藥保留灌腸分為中藥保留灌腸組180例和對照組120例。

1.4 研究方法 均行冷凍胚胎移植，內膜準備方案為人工替代方案。從月經第3天開始服用戊酸雌二醇片[商品名：補佳樂，廠家：拜耳（中國）有限公司，規格：1 mg/片]4~8 mg/d，同時在月經第8天開始每日監測內膜厚度、雌二醇（E2）及孕酮水平。當內膜厚度≥8 mm、E2≥100 pg/mL、P≤1.0 ng/mL時，給予黃體酮注射液（廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，規格：20mg/支）60 mg/d肌注進行黃體轉化，4 d后行卵裂期胚胎移植，6 d后行囊胚移植。移植后予地屈孕酮片（商品名：達芙通，1 mg/片）口服，2 mg/次，2次/d；黃體酮軟膠囊（商品名：安琪坦，Besins Manufacturing Belgium，規格：200 mg/粒）陰道塞藥，200 mg/次，3次/d。移植后11 d抽血查β-HCG>5 mIU/mL為生化妊娠；移植后30 d經陰道超聲檢查提示宮內見妊娠囊確定為臨床妊娠。治療組在月經第8天開始進行中藥保留灌腸（消癥化瘀灌腸方），100 mL/次，隔日一次，共6次。灌腸方為院內自擬方，方藥組成：延胡索5 g，桃仁5 g，赤芍5 g，醋三棱5 g，醋莪術5 g，丹參5 g，忍冬藤10 g，川芎5 g，黃芪10 g，連翹10 g，蒲公英10 g，炒蒼術5 g，毛冬青10 g。對照組不進行中藥保留灌腸。

1.5 觀察指標 黃體轉化日內膜厚度（mm）、生化妊娠陽性率、臨床妊娠率、早期流產率、繼續妊娠率。

1.6 統計學方法 應用SPSS 17.0統計軟件進行分析，計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料結果以“均數±標準差”（±s）表示，兩組比較采用兩獨立樣本t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者基線資料比較 中藥保留灌腸組與對照組共納入符合條件的患者300例，其中中藥保留灌腸組患者180例。兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組基線資料比較（±s）

表1 兩組基線資料比較（±s）

組別 例數 年齡（歲）不孕年限（年）平均移植胚胎個數（個）中藥保留灌腸組180 33.55±3.37 3.03±2.17 1.64±0.51對照組 120 33.16±3.64 3.47±2.25 1.40±0.52

2.2 兩組患者治療結局比較 中藥保留灌腸組黃體轉化日內膜厚度為（9.15±1.32）mm，對照組為（9.72±2.00）mm，差異無統計學意義（P＞0.05）；中藥保留灌腸組生化妊娠陽性率為62.78%（113/180），高于對照組的51.67%（62/120），差異有統計學意義（P＜0.05）；中藥保留灌腸組臨床妊娠率為57.78%（104/180），高于對照組的50.00%（60/120），差異無統計學意義（P＞0.05）；中藥保留灌腸組早期流產率為9.62%（10/104），低于對照組的11.67%（7/60），差異無統計學意義（P＞0.05）；中藥保留灌腸組繼續妊娠率為90.38%（94/104），高于對照組的88.33%（53/60），差異無統計學意義（P＞0.05）。（見表2~3）

表2 兩組患者黃體轉化日內膜厚度比較（±s，mm）

表2 兩組患者黃體轉化日內膜厚度比較（±s，mm）

組別 例數 黃體轉化日內膜厚度中藥保留灌腸組 180 9.15±1.32對照組 120 9.72±2.00

表3 兩組患者治療結局比較（例）

3 討 論

子宮內膜異位癥作為激素依賴性疾病，在育齡期婦女中高發，有約40%的EMs患者并發不孕癥。其原因可能在于，大部分的子宮內膜異位癥患者存在不同程度的盆腔粘連，盆腔環境的改變，卵巢、輸卵管周圍粘連而影響了受精卵的運輸。IVF是用于治療子宮內膜異位癥不孕患者的有效手段，但有很多文獻表明，EMs患者IVF臨床妊娠率較其他不孕因素患者顯著下降，早期流產率也有所增加[8]。有學者認為，IVF治療前手術治療，可改善盆腹腔環境，降低腹腔液和血液中的炎性因子，從而提高胚胎著床率[9]。有學者發現，與輸卵管因素相比，同等條件下的不孕患者，即使行手術，治療后的EMs患者其種植率和臨床妊娠率均降低[10]。本研究對有過一次胚胎移植失敗的EMs患者在移植當月進行中藥保留灌腸治療，結果顯示可改善其種植率。

中醫治療子宮內膜異位癥多從“瘀”入手[11]，離經之血聚積沖任胞脈而致血瘀氣滯，氣機瘀阻，兩精不能相合，則不孕；血瘀積久成癥，則少腹包塊。因其病變主要在盆腔，運用保留灌腸方式給藥，使藥物通過直腸黏膜的滲透作用而充分吸收，減少藥物在肝臟中的“首過效應”和對胃腸道的刺激作用，可較長時間維持藥物濃度，發揮局部藥物效應。本研究中中藥保留灌腸組共180例患者，其生化妊娠陽性率、臨床妊娠率及繼續妊娠率均高于對照組。

中藥保留灌腸可改善EMs患者胚胎移植結局的可能原因有以下幾點。（1）改善內膜血流灌注，有學者指出，血管生成在胚胎植入過程中扮演著重要角色，有研究發現，刺激血管生成藥物的應用可以改善輔助生殖的預后[12]。本自擬方中運用桃仁、醋三棱、醋莪術、丹參、忍冬藤、川芎等活血化瘀之品，可以改善盆腔血液循環。有臨床觀察發現，活血化瘀藥物對異位的子宮內膜有直接抑制作用。有研究[13]發現，活血化瘀方藥能夠明顯縮小EMs大鼠的內膜異位包塊（P＜0.05），但對在位內膜無影響。另外，活血化瘀中藥能夠改善EMs患者的局部血液循環[14]。孟燕芝等[15]發現含有丹參、川芎等的活血化瘀復方藥可抑制血小板凝集。（2）改善盆腔炎癥環境，增加胚胎移植成功率。自擬方中運用連翹、蒲公英、炒蒼術、毛冬青，可起到改善盆腔炎癥的作用。有研究[16]發現，連翹、蒲公英、毛冬青具有消炎鎮痛的作用。彭華杰[17]運用蒲公英等濃煎液治療慢性盆腔炎效果顯著。（3）活血化瘀中藥對EMs有特異性免疫調節作用。楊洋[18]發現，在EMs患者中使用主要成分為川芎、三棱、莪術的方藥，可增加EMs大鼠腹腔巨噬細胞的吞噬能力，促進異位病灶的清除。此外自擬方中三棱、莪術、川芎藥物具有較強的行氣作用，可促進盆腔血液循環，有效改善血瘀證。

綜上所述，中藥保留灌腸能夠改善EMs不孕患者冷凍胚胎移植的妊娠結局。但仍需擴大樣本量，并進行前瞻性研究進一步論證。