加味五虎湯對痰熱壅肺型咳嗽變異性哮喘患兒血清炎性因子和免疫球蛋白的影響*

胡 燕，荀春錚，丁 伊

（1.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208）

咳嗽變異性哮喘是臨床常見的呼吸系統疾病，以慢性咳嗽為主要表現，是哮喘的一種潛在形式。臨床主要表現為陣發性、頑固性咳嗽，持續或反復發作超過4周，常在夜間或清晨發作[1]。流行病學研究顯示，我國城市兒童咳嗽變異性哮喘的患病率為0.29%[2]，多發生在3~6歲年齡組。西藥治療主要使用支氣管擴張劑或者類固醇藥物等，短期療效尚可，然而一旦停藥則易復發，32%~72%的患兒反復發作，可能發展為典型哮喘[3]，且存在副作用、耐藥性及依賴性等問題，嚴重影響患兒的生活質量和生長發育[4]。中醫學將咳嗽變異性哮喘歸為“哮證”“風咳”“久咳”等范疇，認為可通過清熱平喘、止咳化痰、健脾祛濕、活血化瘀的思路進行治療[5]。隨著中醫理論在兒童咳嗽變異性哮喘研究中的不斷深入，中醫藥在該疾病治療中的作用受到了學者們的重視。本研究將加味五虎湯應用于小兒咳嗽變異性哮喘的治療中，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 西醫診斷參照中華醫學會兒科分會呼吸學組制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[6]中對咳嗽變異性哮喘的診斷。中醫診斷標準參照《中醫臨床診療術語（疾病部分）》[7]、《中醫兒科學》[8]及《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]共同制定，辨證為痰熱壅肺型：咳嗽、氣促、咳痰、鼻涕、噴嚏、大便干、舌紅、苔黃、脈滑數。

1.2 納入標準 年齡3~13歲；入組前1個月內未使用過中藥制劑、支氣管擴張劑、抗組胺藥、糖皮質激素等治療咳嗽變異性哮喘的藥物；患兒及其監護人知情同意。

1.3 排除標準 患有其他呼吸系統疾病，如肺炎、肺結核等；患有嚴重慢性疾病，如糖尿病、肝腎功能障礙等；臨床資料不完整；不能配合治療者；在接受本治療方案治療期間接受其他藥物治療者；治療期間由于出現嚴重不良事件退出研究者。

1.4 研究對象 收集2019年5月至2020年5月本院治療的120例咳嗽變異性哮喘患兒，根據治療方法不同分為治療組、對照組，每組60例。本研究已獲得醫院倫理委員會批準，所有患兒家屬知情同意。

1.5 治療方法 對照組予基礎藥物治療，睡前口服孟魯司特鈉片（默沙東制藥有限公司）。劑量：3~5歲患兒，4 mg/次；6~13歲患兒，5 mg/次。1次/d，連服7 d。治療組在對照組基礎上予加味五虎湯口服，處方：蜜麻黃3 g，苦杏仁5 g，生石膏10 g，細茶葉5 g，黃芩3 g，前胡5 g，法半夏3 g，桑白皮5 g，陳皮5 g，茯苓5 g，天竺黃5 g，生甘草3 g。水煎服，取汁250 mL，分早、中、晚3次服用。兩組均治療7 d。

1.6 觀察指標及療效標準

1.6.1 中醫證候積分 參考中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組制定的《咳嗽的診斷與治療指南（2009年版）》[10]中的標準，評價治療前后的證候積分。主要證候分為日間咳嗽、夜間咳嗽，根據嚴重程度劃分為0分、3分、6分、9分，共4個等級。次要證候分為氣促、咳痰、鼻涕、噴嚏、夜寐不安、食欲不振、大便干，根據嚴重程度劃分為0分、1分、2分、3分，共4個等級。證候積分越高表明相應的癥狀越嚴重。

1.6.2 臨床療效 根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]中的療效指數進行療效評定。療效指數=（治療前后中醫證候總積分的差值）/治療前中醫證候總積分×100%。痊愈：療效指數＞90%；顯效：療效指數＞70%，≤90%；有效：療效指數＞30%，≤70%；無效：療效指數≤30%。

1.6.3 實驗室指標 比較兩組治療前、后的血清免疫球蛋白E（IgE）、白介素-4（IL-4）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-2（IL-2）水平。IgE的檢測采用免疫比色法，IL-4、TNF-α、IL-2的檢測采用酶聯免疫吸附試驗。

1.7 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析。計量資料用“均數±標準差”表示，符合正態分布且方差齊者組間比較采用t檢驗。計數資料采用例數或百分比表示，樣本率的比較采用χ2檢驗。等級資料組間比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患兒基線資料比較 對照組男35例、女25例，年齡3~13（6.20±1.30）歲，病程（8.60±1.10）周；治療組男36例、女24例，年齡3~13（6.50±1.40）歲，病程（8.50±1.20）周。兩組患兒基線資料比較，差異均無統計學意義，具有可比性（P>0.05）。

2.2 兩組患兒臨床療效比較 經秩和檢驗，兩組患兒臨床療效存在明顯差異，治療組臨床療效高于對照組（P<0.05）。（見表1）

表1 兩組患兒臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組患兒治療前后中醫證候積分比較 治療前兩組患兒中醫證候積分比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。治療后兩組患兒中醫證候積分均降低，且治療組治療后中醫證候積分低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。（見表2）

表2 兩組患兒治療前后中醫證候積分比較（±s，分）

表2 兩組患兒治療前后中醫證候積分比較（±s，分）

注：t1/P1為治療組治療前后比較；t2/P2為對照組治療前后比較；t3/P3為組間治療前比較；t4/P4為組間治療后比較

組別 例數 時間 主要證候積分 次要證候積分 證候總積分治療組60治療前8.34±0.86 6.10±0.64 14.44±1.47治療后3.68±0.41 2.32±0.26 6.00±0.64對照組60治療前8.37±0.86 6.05±0.63 14.42±1.47治療后4.94±0.51 3.85±0.41 8.79±0.89 t1/P1 7.231，<0.001 10.328，<0.001 12.324，<0.001 t2/P2 6.334，<0.001 8.459，<0.001 10.665，<0.001 t3/P3 0.222，0.825 0.431，0.667 0.075，0.941 t4/P4 14.915，<0.001 24.411，<0.001 19.714，<0.001

2.4 兩組患兒治療前后血清IgE及炎癥因子比較 治療前兩組患兒血清IgE、IL-4、TNF-α、IL-2比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。治療后兩組患兒IgE、IL-4、TNF-α水平均低于治療前，IL-2水平高于治療前，且治療組治療后IgE、IL-4、TNF-α水平低于對照組，IL-2水平高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。（見表3）

表3 兩組患兒治療前后血清IgE、炎癥因子水平比較（±s）

表3 兩組患兒治療前后血清IgE、炎癥因子水平比較（±s）

注：t1/P1為治療組治療前后比較；t2/P2為對照組治療前后比較；t3/P3為組間治療前比較；t4/P4為組間治療后比較

組別 例數 時間 IgE（U/mL） IL-4（ng/L） TNF-α（ng/L）IL-2（pg/mL）治療組60治療前1 612.54±168.32 123.45±12.88 1 280.23±133.63 99.56±10.39治療后679.25±70.91 52.36±5.46 526.48±54.95 166.74±17.40對照組60治療前1 622.77±169.39 126.47±13.26 1 277.65±133.36 95.78±12.36治療后1 326.54±138.46 95.92±10.01 905.66±94.53 130.25±13.59 t1/P1 22.231，<0.001 23.145，<0.001 25.147，<0.001 23.668，<0.001 t2/P2 20.114，<0.001 20.046，<0.001 19.568，<0.001 17.569，<0.001 t3/P3 0.332，0.741 1.266，0.208 0.106，0.916 1.813，0.072 t4/P4 32.231，<0.001 29.592，<0.001 26.862，<0.001 12.802，<0.001

3 討 論

咳嗽變異性哮喘是一種不典型哮喘，咳嗽為唯一或主要癥狀，無喘息、氣急等典型哮喘的癥狀或體征，同時具備可變氣流受限客觀檢查中的任何一條[11]。一項關于我國兒童慢性咳嗽病因構成比的多中心研究發現，咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征和感染后咳嗽分別占我國兒童慢性咳嗽病因構成的前3位，患兒長時間咳嗽反復發作將影響其生長發育，也可能引起抗生素濫用的發生[12-13]。

中醫學將咳嗽變異性哮喘歸為“哮嗽”“久咳”等范疇，外因主要是感受外邪、接觸異物，內因與肺脾腎三臟不足有關。筆者團隊認為痰熱壅肺型咳嗽變異性哮喘的發病屬于標實本虛之證，其中痰濁、邪熱、氣滯為標實，而氣虛、陰虛為本虛，治療上應側重宣肺化痰止咳、清熱通絡定喘。有學者認為，咳嗽變異性哮喘在臨床表現上以邪實為主，但內有正虛之因。脾為后天之本，可補肺腎不足，通過健脾祛濕治療小兒咳嗽變異性哮喘可獲良效[14]。陳建新[15]認為，咳嗽變異性哮喘病程較長，經常反復發作可導致痰濁阻肺，血液瘀阻，治療時應加入活血化瘀的藥物，順氣平喘。可見，小兒咳嗽變異性哮喘的臨床治療應分期辨證論治，清熱平喘、止咳化痰的同時予健脾祛濕、活血化瘀，標本兼治。

古方五虎湯為小兒治喘名方，出自朱丹溪所著的《幼科全書》，由蜜麻黃、苦杏仁、生石膏、細茶葉、生甘草5味藥物組成。方中蜜麻黃能化痰止咳，滋陰斂肺，運水祛濕；苦杏仁具有鎮咳、平喘的功效；生石膏清熱瀉火，除煩止渴；細茶葉具有清肺化痰、健脾消食的功用；甘草祛痰止咳，調和諸藥。本研究在基礎方中加入桑白皮瀉肺平喘；陳皮、法半夏燥濕化痰；黃芩清熱瀉火解毒；茯苓健脾利濕，以絕生痰之源；天竺黃清心豁痰；前胡降氣化痰，散風清熱。諸藥聯合應用，既可發揮清肺、化痰、平喘的效果，同時又注重祛風斂肺、健脾益氣，可減少患兒癥狀的纏綿難愈和反復發作。蘇小霞[16]在肺炎支原體肺炎患兒的治療過程中，在常規西藥的基礎上加用了加味五虎湯，結果顯示，患兒的退熱時間、臨床癥狀消失時間等均早于西醫治療組，且體內炎癥細胞因子水平低于西醫治療組。文獻[17-18]報道，加味五虎湯在小兒支氣管肺炎、喘息性肺炎的治療中均取得了較為理想的療效。但迄今為止，加味五虎湯在小兒支氣管哮喘、咳嗽變異性哮喘治療中的研究尚處于起步階段，臨床研究尚少。考慮到咳嗽變異性哮喘的發生機制和臨床癥狀，以及加味五虎湯中方劑組成及其主要的臨床功效，筆者團隊近年來將加味五虎湯應用于兒童咳嗽變異性哮喘的治療中，本研究結果顯示，與對照組比較，聯合加味五虎湯進行治療明顯改善了咳嗽變異性哮喘患兒的臨床癥狀，提高了治療有效率。本研究中，雖然兩組患兒治療后中醫主要證候積分、次要證候積分及證候總積分均較治療前明顯降低，但治療組中醫證候積分改善更加顯著，說明應用加味五虎湯進行治療在改善患兒臨床癥狀方面的作用更加明顯。

IgE是參與哮喘發生發展的重要因子，能通過激活肥大細胞、嗜堿性粒細胞，促進氣道高反應和炎癥反應的發生[19]。本研究發現，將加味五虎湯與西藥相結合用于小兒咳嗽變異性哮喘的治療后，患兒血清IgE水平明顯低于對照組。Th1和Th2細胞的失衡是過敏性哮喘致病的主要機制，哮喘患兒表現出Th2亞群數目增多和功能亢進，Th1亞群數目減少和功能減退[20]。IL-2為Th1細胞亞群分泌的細胞因子，IL-4為Th2細胞亞群分泌的細胞因子，TNF-α為巨噬細胞分泌的細胞因子，其可啟動氣道炎癥反應，使患兒病情反復及加重[21]。因此本研究選取IL-2、TNF-α、IL-2作為主要指標，旨在通過Th1/Th2細胞亞群失衡學說分析加味五虎湯治療該疾病的作用機制。本研究中，治療組患兒治療后IgE、IL-4、TNF-α水平明顯低于對照組，IL-2水平明顯高于對照組，證實加味五虎湯在糾正Th1/Th2失衡方面的作用明顯優于單純西藥治療。

綜上所述，本研究通過比較兩種治療方案在臨床療效和中醫證候積分方面的差異，證實了加味五虎湯在治療兒童咳嗽變異性哮喘方面的優勢。通過檢測患兒血清IgE及免疫炎癥因子的水平發現，加味五虎湯能夠有效降低患兒血中IgE水平，糾正Th1/Th2細胞亞群失衡，這可能是加味五虎湯治療該疾病的主要機制。本研究由于時間的限制，未對受試患兒進行隨訪研究，統計兩種治療方案的復發情況。在隨后的研究中，可通過完善隨訪資料，進行肺功能測定，進一步加深研究。