腎病患者靜脈注射釓基對比劑
——美國放射學會和國家腎臟基金會共識解讀

王蕊，孫艷，邱建星

據估計，釓基對比劑(gadolinium based contrast media,GBCM)每年使用量約5000萬支，自1988年后，全世界注射GBCM超過5億支，約占MRI檢查的1/3[1-2]。相比平掃，GBCM增強MRI檢查可提供包括病變血供在內的多種指標，因此受到更多青睞。GBCM給藥后的生物安全性問題始終是臨床醫師的關注重點[3-4]。起初關注點在于GBCM的全身不良反應，然而大量臨床觀察研究顯示[5-7]，注射GBCM后發生急性重度全身不良反應的概率極低，基于上述研究，我們認為GBCM增強MRI檢查是安全的。而在后續的臨床研究中，國內外學者陸續發現了腎源性系統纖維化(nephrogenic systemic fibrosis,NSF)和GBCM相關病理生理改變(如腦內釓沉積)[4,8]。多項研究發現晚期腎臟疾病患者發生NSF與注射GBCM存在相關性[9-10]。因此在臨床中，對于腎功能減退的患者，即使有明確的GBCM增強MRI檢查適應癥，但在腎功能減退的患者中，由于擔心包括NSF和腎毒性等不良事件，臨床仍可能會推遲或拒絕行GBCM增強MRI檢查。雖然GBCM在腎臟疾病患者中的使用建議已修訂，然而在臨床實踐中，即使同一醫院的放射科醫師和腎臟科醫師對于GBCM的使用建議可能仍不一致[11]。

美國放射學會(American College of Radiology, ACR)和國家腎臟基金會(National Kidney Foundation, NKF)召集了一個由五名放射科醫生(J.C.W.，C.L.W.，R.J.M.，J.R.D.，M.S.D.)和四名腎病醫生(R.A.R.，J.Y.，D.F.，M.A.P.)組成的多學科小組，旨在改善和規范腎功能減退患者接受靜脈注射GBCM的護理[12]。參與者是根據既往經驗和對研究對象的關注點來選擇的。盡管這些聲明結合了最新的科學證據和專家的一致意見，但在臨床實踐中仍要認識到，是否實施GBCM的決定可能并非基于單一的考慮(例如，與腎臟損害相關的不良事件的風險)，而是受多種因素的影響(例如，準確診斷的可能性和必要性、是否有其他替代診斷手段、延誤診斷或誤診的風險、合并癥、對腎功能恢復的期望度、以及對比劑過敏的風險)[12]。因此，本文中的建議應結合整個臨床情況綜合評估。

本文未提及GBCM給藥后釓潴留相關的情況，因為這些情況與腎功能或特定的GBCM無關。人體內殘留釓的臨床意義尚未完全清楚[2]。

急性腎損傷和慢性腎臟病的定義

關于靜脈注射對比劑所適用的，急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)、慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)、對比劑誘導的急性腎損傷和對比劑相關的急性腎損傷的推薦定義詳見先前發表的ACR-NKF關于靜脈注射碘對比劑的共識文件[13]。

背 景

1.釓和釓基對比劑

釓是元素周期表中鑭系元素中的一種稀土金屬，由于它具有強烈的順磁性，可改變水的弛豫，從而區分人類正常和異常組織，已被用于大多數MRI靜脈對比劑。由于“游離”釓存在不溶性、細胞毒性，與鈣依賴性生物間存在相互作用，并對單核吞噬細胞有抑制作用，因此直接從三氯化物等鹽類中"游離"的釓是有毒的[14]。將釓螯合至有機配體，可盡可能減少商用GBCM毒性，同時維持所需的順磁性，從而使其具有更有利的藥理和毒理學性質。大多數GBCM主要分布于細胞外液，很少與蛋白結合，主要通過腎小球濾過，通過尿液排出。然而，一些GBCM表現出更明顯的蛋白結合力，和/或部分通過肝膽排泄。

根據有機配體的分子結構，GBCM可分為線性或大環型；根據其在溶液中的凈電荷，GBCM可分為非離子型或離子型(表1)。一般來說，大環GBCM比線性GBCM在熱力學上更穩定(即平衡時游離釓與螯合配體的比率較低)，在動力學上更惰性(即釓與配體解離的半衰期更長)[15]。

表1 ACR發布的與NSF相關的GBCM分組

2.NSF和GBCM暴露

NSF是一種具有潛在的使人虛弱、甚至有時致命的系統纖維化疾病，幾乎只發生在AKI或嚴重CKD患者[估計腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<30 mL/min/1.73m2]中。皮膚和皮下異常(如皮膚增厚、收縮、瘙癢、色素沉著)和眼部發現(鞏膜斑)很常見，但NSF也可引起內臟(如肺、食管和心臟)的纖維化。NSF的診斷需結合臨床病史、使用特定臨床評分系統以及深部皮膚活檢[10]。

NSF幾乎可以肯定是由暴露于GBCM引發的，但暴露于GBCM后疾病進展是具有特質性的，其機制仍不清楚[16-17]。GBCM暴露與NSF癥狀發作之間的間隔時間從同一天到大約10年(中位數42天)[16]。

非混雜NSF指的是在NSF發生之前，只注射一種單劑量或多劑量的特定GBCM。混雜NSF指的是在NSF發生之前，注射過不止一種特定的GBCM，或沒有證據表明只注射過一種特定對比劑。截至2012年，向美國食品和藥物管理局不良事件報告系統報告的已有1603例NSF，這一數字可能包括重復病例、混淆病例和未確認病例[17]。自2008年以來，NSF報告病例的數量急劇下降至個位數，可能由于監管措施的實施、Ⅰ組GBCM利用率的下降以及臨床實踐指南的變化[16,18]。當然，也有可能是由于部分病例未向食品藥物監督管理局上報[19]。

關鍵問題及ACR-NKF聲明

表2總結了ACR-NKF關于腎病患者靜脈注射GBCM的主要共識，表3提供了這些聲明與既往ACR(從2018年起)和改善全球腎臟病預后組織(從2013年起)指南的比較。

表2 ACR-NKF關于腎病患者靜脈注射含釓對比劑的主要共識總結

表3 目前主要ACR-NKF共識聲明與既往ACR(自2018年起)和KDIGO(自2013年起)指南的比較

NSF風險人群

2006年，GBCM與NSF間的相關性首次被提出[9,24]，此后在無數的研究中得以驗證[16]。NSF高風險患者包括接受腎臟替代治療的患者、AKI患者和暴露于Ⅰ組GBCM的CKD4期或5期患者(表1)，特別是如果重復使用高于推薦劑量的Ⅰ組GBCM[16]。在一項83121例患者的研究中，在接受高劑量Ⅰ組GBCM的58例AKI患者中，NSF發生率為19%[25]。2011年的一項系統性回顧研究[26]發現，在370例經活檢證實的NSF病例中，使用單一系列GBCM時，NSF的發病率為0%～18%，而其中99%(n=231/228)的NSF經證實使用過Ⅰ組GBCM或混合GBCM。該研究中，所有已知腎功能的患者(n=353/370)eGFR<30 mL/min/1.73m2或有AKI，均正在接受透析[26]。作者承認關于與大環GBCM有關的3個病例存在爭議[26]。關于CKD 3期(eGFR 30～59 mL/min/1.73m2)患者目前發表的NSF報道非常少[27-29]，而且其中一些報告的有效性值得懷疑。對于eGFR≥60 mL/min/1.73m2的患者，目前尚無NSF的報道。

NSF似乎與腎病的病因或病程無關[16]。最初關于其他危險因素的擔憂，比如無相關腎臟病的同時發生的肝臟疾病，目前尚無文獻報道[30]。

所有GBCM的NSF風險是否都相同？

ACR根據GBCM與NSF的風險關聯將其分為三組(表1)[31]。

Ⅰ組：幾乎所有非混雜NSF病例都與三種線性Ⅰ組GBCM中的一種相關。這些GBCM在美國已不再推廣，并已從其他國家的市場上撤出。因此，本文沒有關于Ⅰ組GBCM使用的具體建議。

Ⅱ組：極少數(如果存在)非混雜NSF病例與GBCM相關。Ⅱ組GBCM包括線性離子型GBCM釓貝葡胺(莫迪司；Bracco公司，普林斯頓，新澤西州；約5%經肝膽排泄)，和所有大環GBCM[釓特酸葡胺(多它靈；Guerbet公司，維勒班，法國和Clariscan；GE醫療，奧斯陸，挪威)，釓布醇(加樂顯；拜耳醫療，惠帕尼，新澤西州)，和釓特醇(ProHance；Bracco公司)]。釓貝葡胺(莫迪司；Bracco公司)之所以被認為是Ⅱ組GBCM，是因為支持NSF發生風險極低的證據顯示，釓貝酸鹽的NSF風險實際上大于大環GBCM[32-34]。其機制尚不清楚，但可能與其部分經肝膽排泄有關。在一項對405例確診NSF患者的回顧研究中[16]，23例患者報告了Ⅱ組GBCM暴露；然而，只有兩例是非混雜病例[27,32]。另外兩名NSF患者接受了Ⅱ組GBCM和另一種未知的GBCM，排除了混雜因素的評估[33]。在一項2019年的系統性回顧和meta分析[34]中，4931例接受Ⅱ組GBCM給藥的CKD 4或5期患者(eGFR<30 mL/min/1.73m2)，NSF的風險為0%(0/4931；95%置信區間的上限：0.07%)。在隨后的以CKD分期進行分層的數據分析中發現，在1849例CKD 5D期(eGFR<15 mL/min/1.73m2，接受維持透析)暴露于Ⅱ組GBCM的患者中，發生NSF為0例，95%風險置信區間的上限為0.2%(每500例暴露人群中1例)；在732例CKD 5期(eGFR<15 mL/min/1.73m2，接受維持透析)暴露于Ⅱ組GBCM的患者中，發生NSF為0例，95%風險置信區間的上限為0.5%(每200例暴露人群中有1例)[35]。對于上述2581例CKD 5或5D期患者，95%風險置信區間的上限為0.1%(每1000例暴露人群中有1例)[35]。因此，雖然暴露于Ⅱ組GBCM后NSF的風險低，但該風險評估僅是基于2581名CKD 5期(n=732)或5D期(n=1849)病例的數據[35]。

Ⅲ組：少數(如果存在)非混雜NSF病例與Ⅲ組GBCM給藥有關，但由于高?；颊咧泄_使用的數據很少，有關NSF風險的數據仍然有限。目前唯一可用的Ⅲ組GBCM為釓塞酸二鈉(Eovist或普美顯；拜耳醫療；約50%經肝膽排泄)。普美顯目前已上市，主要用于肝臟局灶性病變的檢出和定性。目前尚無釓塞酸二鈉導致的非混雜NSF病例報道。目前已發表的關于釓塞酸二鈉引起NSF風險的最大研究包括一個85例CKD 4或5期或正接受透析的隊列，以及另一個193例的CKD 3期隊列，未觀察到NSF事件[36]。

不同GBCM組間NSF風險的差異可能是于由線性(更不穩定)和大環(較不穩定)GBCM的不同動力學不穩定性，以及GBCM之間藥理學特性的差異(即肝膽排泄程度和/或蛋白質結合程度)[37]。其他因素的綜合作用，包括市場份額、GBCM使用年限、不同劑量、患者群體差異、報告偏倚和混雜NSF事件可能是造成顯性風險差異的原因。為了解決市場份額偏倚潛在影響顯性風險差異，結合一項穿刺確診NSF的系統性回顧研究，進行了假設性平衡市場份額分析[16]。該分析明確顯示，與Ⅱ組GBCM相比，Ⅰ組GBCM的NSF發生率增加了約190倍(1.52 vs 0.008/百萬平均風險暴露人群；P<0.001)[16]。

NSF和GBCM劑量間是否存在相關性？

在發現GBCM與NSF相關之前，對于腎功能不全的患者，通常用Ⅰ組GBCM對比增強MRI和MRI血管造影檢查代替碘增強CT或CT血管造影。在美國，由于以前認為GBCM是無腎毒性的，所以通常使用"雙倍"或更大劑量的Ⅰ組GBCM。而且，在腎功能受損的患者中，偶爾在動脈內注射高劑量的GBCM進行標準血管造影，并在靜脈內注射GBCM代替碘對比劑進行CT掃描。這些現在被放棄的臨床實踐(一些心臟磁共振除外)可能增加了NSF的風險。

在一項對182例NSF患者的回顧中發現，只有19例(10%)患者接受了標準劑量(0.1 mmol/kg)的GBCM，而163例(90%)患者接受了超過標準劑量的GBCM[38]。在一項回顧性隊列研究中發現，74124例中接受標準劑量(約0.1 mmol/kg)GBCM的患者中有0例(0%)出現NSF，8997例接受更高劑量(20～60 mL，約0.2～0.4 mmol/kg)的患者中有15例(0.17%；P<0.001)出現NSF[25]。所有證實的NSF都是在給予Ⅰ組GBCM后發生的。在一項849名接受維持性透析的患者的研究中[39]，與單次暴露或不暴露相比，多次暴露于Ⅰ組GBCM增加了發生NSF的風險(OR值：多次暴露44.5 vs 單次暴露6.7 vs無暴露0)。這些數據表明使用大劑量Ⅰ組GBCM增加NSF風險。遵循食品藥物監督管理局批準的Ⅱ組和Ⅲ組GBCM靜脈注射劑量，則NSF發生風險極低。但注射更高劑量或動脈注射GBCM的風險尚無評估數據。因此，這些應用的風險收益比尚不太確定，仍需放射科醫生進行權衡。一般來說，無論對于藥物使用說明書范圍內或范圍外的使用，都應使用最低診斷劑量的GBCM。

在使用GBCM前，是否應篩查腎臟疾病以識別NSF風險人群？

2010年，食品藥物監督管理局對所有GBCM發出黑盒警告，建議在使用前進行腎功能篩查，以識別AKI、CKD4或5期患者[40]。然而，現在看來很明顯，NSF的風險因GBCM分組而異，對于Ⅱ組GBCM，即使在高?；颊咧幸彩菢O低的[10-11,16,40]?；谶@些最新數據，ACR、歐盟泌尿生殖放射學會和加拿大放射學會已發布建議放開Ⅱ組GBCM在高?；颊咧械墓芾韀31,41-42]。與食品藥物監督管理局不同的是，這些機構不認為在高?；颊咧惺褂芒蚪MGBCM是禁忌癥，并認為在使用Ⅱ組GBCM之前進行腎功能篩查是可選的。然而，與ACR和加拿大放射學協會不同的是，歐洲泌尿生殖放射學會建議對eGFR<30 mL/min/1.73m2的患者使用Ⅱ組GBCM時應“謹慎”[41]。

雖然目前尚無Ⅲ組GBCM相關的非混雜NSF病例，但由于其利用率遠低于Ⅰ組和Ⅱ組GBCM，可用的數據很少。因此，當使用Ⅲ組GBCM時，仍建議進行腎臟疾病篩查。

如有腎功能篩查指征，應如何進行腎臟疾病篩查，以及應選擇哪些觸發腎功能評估的患者危險因素？

GBCM給藥前的腎臟疾病篩查應分兩步進行。首先，如果是有明確腎功能篩查指征的，應評估臨床危險因素，以預測是否存在AKI或CKD 4或5期。其次，如果存在一個或多個臨床危險因素，則測定eGFR。如果患者患有活動性AKI或正在接受透析，則不需要進行腎功能篩查，因為eGFR測定在這些情況下不可靠，而且這些患者已經處于NSF的高風險中。有關腎功能篩查的詳細信息，包括方法和危險因素，在已發表的ACR-NKF關于靜脈內碘對比劑共識文件[13]中有詳細描述。

在使用GBCM之前，放射科應使用什么eGFR閾值(如果存在)來觸發與臨床醫師的直接溝通，以及是否應根據其他風險因素進行調整？

根據個人實踐經驗模式，Ⅱ組GBCM可用于未行腎功能篩查的高危患者，以及未與臨床醫師溝通評估的高?；颊摺Ｈ绻媱潓SF高風險患者(即AKI或eGFR<30 mL/min/1.73m2)使用Ⅲ組GBCM，那么放射科醫師應積極考慮GBCM對比增強檢查的風險和獲益，是否有其他可選的診斷策略，并應與患者的臨床醫師進行溝通。盡管使用Ⅱ組和Ⅲ組GBCM前，無需患者簽署書面知情同意，但對于已知的AKI或CKD 4或5期患者，應告知患者使用GBCM已知的NSF潛在風險，并說明使用的原因，是否有其他可行的替代診斷策略。

在腎臟病患者中，是否有預防措施可以降低NSF風險？

沒有預防措施可以降低高風險患者NSF的風險。風險緩解策略包括在GBCM給藥前等待腎功能恢復和使用Ⅱ組GBCM。

使用GBCM的腎病患者是否應啟用或加速透析？

盡管血液透析可有效清除體內的GBCM[43-45]，但只是理論上降低NSF風險，尚未在在隨機對照試驗中得以證實。相比腹膜透析，血液透析清除GBCM更有效[45]。在條件允許下，GBCM給藥的最佳時間應安排在已接受透析患者下一次規律血液透析之前。如果條件不允許，那么仍應繼續規律透析。任何形式的透析都不能預防NSF[45]。

盡管透析可以提高GBCM清除率，但由于導管放置和感染的風險、AKI和CKD患者有腎功能惡化的可能性，以及Ⅱ組和Ⅲ組GBCM發生NSF的極低風險性，所以不應在使用Ⅱ組和Ⅲ組GBCM的基礎上啟用或調整透析方案。具體來說，沒有必要每日透析或多次每日透析。

當按照藥物說明書劑量給藥時，是否應考慮GBCM的腎毒性？

盡管通常認為GBCM是無腎毒性的，但數據表明，在足夠高的劑量下，GBCM是有可能對人類和動物具有腎毒性的[46-49]。在美國所有GBCM的處方信息中，AKI均被列為不良反應。然而，先前關于人類腎毒性的報道可能與GBCM非常高的超出藥物說明書使用劑量有關[48,50]，這在目前的臨床治療中已不再適用。目前尚無好的對照臨床研究顯示使用藥物說明書劑量內的GBCM會引起重要的臨床腎毒性風險[51-52]。有非對照回顧性研究及個案報道暗示GBCM有人類腎毒性的潛在風險[20,53-54]。由于靜脈注射GBCM的藥物說明書內劑量與AKI的臨床相關風險無關，因此對于將接受Ⅱ組或Ⅲ組GBCM藥物說明書內劑量的患者，無需進行預防。

在接受腎毒性藥物、化療或增強CT檢查的患者中，是否應改變上述建議？

一般來說，對于接受腎毒性藥物、化療或CT增強掃描的患者，上述建議同樣適用。在使用Ⅱ組和Ⅲ組GBCM藥物說明書標示劑量前，腎毒性藥物無需停用。增強MRI可在增強CT前后立即進行(反之亦然)，無需額外的安全考慮。由于GBCM的弱X射線衰減特性，殘留在間質、泌尿系或血管內的GBCM在CT上可能輕微改變正常和病理表現。然而，幾乎對于所有的臨床指征，體內殘留的GBCM均不會影響CT的診斷價值。

兩次GBCM使用間應間隔多長時間？

針對Ⅱ組或Ⅲ組GBCM，對于eGFR≥30 mL/min/1.73m2的患者，接受多次、緊密間隔給藥的NSF風險與單一標準劑量(0.1 mmol/kg)的風險相似，發生NSF的風險可能非常小。而對于eGFR<30 mL/min/1.73m2的患者，目前尚未研究評估其多次密集劑量注射的風險。如果臨床有需要密集使用GBCM的緊急適應癥，不應因擔心NSF風險而推遲檢查。如果臨床判斷可以推后后續的檢查，那么間隔超過24小時或同步透析可使GBCM得以更大的清除率。

在兒科人群中是否應改變上述任何策略？

一般來說，上述關于Ⅲ組GBCM-釓塞酸二鈉等建議，對嬰兒和兒童同樣適用。嬰兒和兒童的腎功能測量應通過簡化Schwartz公式或基于肌酐-胱抑素C的兒童慢性腎臟病研究公式進行評估，而不是使用在成人中開發和驗證的eGFR公式進行評估[21,22]。NSF在兒童中的報道很少(1997-2012年間，共23名6歲或以上的兒童)[23]。在17名NSF且報道接觸過GBCM的兒童中，大多數僅接受過Ⅰ組GBCM。無1例接受過Ⅲ組GBCM，無僅接觸過Ⅱ組GBCM的非混雜兒童患者[23]。暴露于Ⅱ組或Ⅲ組GBCM的兒童患者發生NSF的風險尚不清楚。有趣的是，盡管新生兒和嬰兒腎功能不成熟，且eGFR測定通常低于30 mL/min/1.73m2，但目前尚無關于新生兒或嬰兒NSF的報道。

總 結

自1988年FDA批準使用，至今GBCM在臨床中已應用近30年。得益于大量國內外臨床研究，我們對其安全性的認識不斷提高。由于臨床醫師對于腎病患者應用GBCM的腎毒性及NSF發生風險的擔憂，導致部分有GBCM增強MRI檢查適應癥的患者推遲或取消檢查，造成臨床疾病的延誤診斷或誤診。ACR和NKF聯合共識聲明旨在改善和規范有接受靜脈注射GBCM指征的腎功能受損患者的護理。學習腎病患者GBCM的應用指南，使臨床醫師對于腎病患者應用GBCM的指征有更清晰的認識，有助于放射科醫師與腎臟科醫師間更好的達成一致，作出個體化患者的最佳風險-收益決策。由于中國各地發展的不均衡，醫療機構可獲得的對比劑受多種因素影響，因此應根據各單位具體對比劑情況來制定安全規范，合理使用對比劑。

基于上述解讀，我們贊同共識聲明中的倡議：①臨床使用中，應給予標準劑量(0.1 mmol/kg)的GBCM，給予標準劑量(0.1 mmol/kg)的Ⅱ組GBCM后發生NSF或腎毒性的風險極低。②CKD 5或5D期患者注射Ⅱ組GBCM后發生NSF的風險可能極低，上述結果是基于2581名CKD 5或5D期個體的研究數據。③對于AKI或eGFR< 30 mL/min/1.73m2的患者，如臨床有行Ⅱ組GBCM增強MRI檢查的指征，應積極行檢查，因為無論是否透析，推遲或拒絕檢查的危害都可能大于NSF的風險。④臨床決策中，對于Ⅱ組GBCM的使用安全界限應考慮到延誤診斷或誤診的潛在危害；進一步探索GBCM增強MRI檢查臨床適應癥，將更好的改善風險-收益決策。⑤對于Ⅱ組GBCM給藥前，腎功能的篩查并非必需。⑥腎病患者Ⅱ組或Ⅲ組GBCM給藥后，無需因此而啟用或調整既定的透析方案。⑦上述建議對接受腎毒性藥物、化療或行增強CT檢查的患者同樣適用。

上述指南建議是基于已有的研究數據，但仍有需進一步完善之處，比如關于Ⅲ組GBCM的安全性，現有研究顯示Ⅲ組GBCM相關的非混雜NSF發生率為零，然而由于Ⅲ組GBCM利用率遠低于Ⅰ組和Ⅱ組GBCM，因此其可用的數據很少，所以大樣本、多中心、國際合作研究仍有待進一步開展。我們倡議將大數據理念和方法應用于多中心數據挖掘中，獲取更全面的數據，以更高效率獲取更可靠的結果[55]。同時，應進一步探索研究GBCM對于臨床的適應癥，更好的幫助臨床明確GBCM增強檢查為患者所帶來的獲益。