中藥治療肺纖維化的研究進展

丁大力，沈學彬, 2，姚佳慧，喻麗珍, 2，周夢娟，年四輝, 2*

·綜 述·

中藥治療肺纖維化的研究進展

丁大力1，沈學彬1, 2，姚佳慧1，喻麗珍1, 2，周夢娟1，年四輝1, 2*

1.皖南醫學院藥學院，安徽 蕪湖 241002 2.皖南醫學院現代中藥研究所，安徽 蕪湖 241002

肺纖維化是由多種病因引起，并最終導致患者正常肺組織結構改變的一種慢性進行性肺間質疾病，預后較差。目前，治療肺纖維化的藥物主要是糖皮質激素與免疫抑制劑，但其具有較嚴重的不良反應。近年來，隨著對肺纖維化研究的不斷深入，利用中藥治療肺纖維化的探索與應用逐漸增多。中藥及其有效成分能夠通過轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/Smad、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）以及核因子E2相關因子-2（nuclear factor-erythroid 2-related factor-2，Nrf2）/谷胱甘肽（glutathione，GSH）等通路降低炎癥因子表達、調節氧化還原平衡、誘導肺成纖維細胞凋亡、阻斷纖維化進程，表現出了良好的抗肺纖維化作用，并能夠有效改善纖維化癥狀并延緩病程進展。歸納并總結了近年來中藥治療肺纖維化的研究進展，以期為深入研究中藥抗肺纖維化的具體機制以及發現有效中藥活性成分提供參考。

中藥；肺纖維化；黃酮類；酚類；萜類；皂苷類；生物堿類；中藥復方

肺纖維化是由多種病因引起的，以巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞等炎癥細胞在肺泡的堆積以及纖維結締組織的發展為主要特點，并最終導致患者正常肺組織結構改變的一種慢性進行性肺間質疾病[1]。肺纖維化的預后較差，患者的肺功能會受到嚴重破壞，生命也會受到極大的威脅[2]。盡管目前有大量針對肺纖維化的研究，但其病因仍不明確，發病機制也較為復雜，主要與年齡、遺傳以及環境因素等有關[3-6]。近年來其發病率與患病率呈逐年上升的趨勢[7-8]。目前，治療肺纖維化的藥物主要是糖皮質激素與免疫抑制劑，該類藥物的治療效果較顯著，但其不良反應也較為常見且嚴重[9]。

中醫通過對病機辨證分析將肺纖維化歸屬于“肺搏”“肺痿”“喘癥”“肺脹”“短氣”的范疇，其中“肺搏”與“肺痿”最為常見，臨床可以采用益氣養陰、清熱解毒、活血化瘀等方法進行治療。中藥是我國醫藥的偉大寶庫，在我國使用已有超過2000年的歷史，是中醫在臨床實踐中的重要組成部分，從中藥中尋找具有防治肺纖維化的藥物備受關注。近年來，隨著對肺纖維化研究的不斷深入，利用中藥對肺纖維化進行治療的探索逐漸增多，有相當數量的中藥活性成分或中藥復方在研究中表現出對肺纖維化的防治作用。本文將從中藥單體活性成分及中藥復方2個方面對中藥在肺纖維化治療方面的實驗及臨床研究進行闡述，以期對近年來中藥抗肺纖維化的成果與進展進行歸納與總結，并為深入研究中藥抗肺纖維化的具體機制以及發現有效中藥活性成分提供參考。

1 中藥單體活性成分

1.1 黃酮類

1.1.1 黃芩素/黃芩苷 黃芩素和黃芩苷是天然的黃酮類物質，主要存在于黃芩中，二者均具有抗炎、抗氧化等藥理作用。在博來霉素誘導的肺纖維化大鼠模型中，給藥組大鼠體內羥脯氨酸以及α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）水平相比肺纖維化大鼠均降低，同時大鼠肺指數（肺濕質量/體質量）下降。組織病理學檢查發現大鼠的肺泡炎及肺纖維化程度相比模型組均緩解。上述作用可能與黃芩素能夠增強抗氧化能力、減輕炎癥，同時抑制轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/Smad通路有關。各給藥組與模型組相比均有顯著性差異，且藥物作用效果呈劑量相關性[10]。另外有報道提示黃芩素具有通過下調miR-21從而抑制TGF-β1誘導的肺成纖維細胞分化[11]以及下調結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）進而緩解肺組織中I型膠原蛋白（type I collagen，ColI）生成的作用[12]。此外，有研究發現黃芩苷可以刺激Treg細胞、抑制白細胞介素（interleukin，IL）-6與IL-23從而抑制T17細胞的分化進而減輕肺纖維化的程度[13]。近期的研究顯示，黃芩苷可以通過細胞外信號調節激酶1/2（extracellular signal regulated kinase1/2，ERK1/2）通路[14]或磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）通路[15]實現抗肺纖維化的作用。此外，有研究顯示黃芩總黃酮可以通過抗氧化損傷、抑制炎癥并調控TGF-β1/Smad信號通路表現出對肺纖維化的治療作用[16]。但目前有關黃芩素或黃芩苷的研究僅局限于實驗研究中，尚缺乏臨床試驗證明其是否能緩解肺纖維化患者的癥狀。

1.1.2 槲皮素 槲皮素廣泛存在于槐花等藥材中，具有清除自由基和螯合過渡金屬離子的能力。研究顯示槲皮素可下調羥脯氨酸、丙二醛的表達，升高還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比值與總抗氧化能力（total anti-oxidative capacity，T-AOC），上調大鼠體內基質金屬蛋白酶-1（matrix metalloprotein，MMP-1）與金屬蛋白酶組織抑制劑-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）的表達[17]，并下調ColI、Ⅲ型膠原蛋白（type Ⅲ collagen，ColⅢ）的表達[18]，提示槲皮素有一定的抗肺纖維化作用，且該作用可能是通過調節肺纖維化患者體內的氧化還原平衡[19-20]，誘導肺成纖維細胞凋亡[21]實現的，其中涉及到的通路包括鞘氨醇激酶1（sphingosine kinase 1，SphK1）/1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）通路[18]，Smad及β-連環蛋白（β-catenin）等[22]。眾多實驗表明，槲皮素可能具有抗肺纖維化作用，但其對肺纖維化患者的治療效果仍需臨床研究來驗證。

1.1.3 紅花黃色素 紅花是常用的活血化瘀類中藥，臨床一般用于治療血液循環障礙性疾病。在博來霉素誘導的大鼠肺纖維化模型中，紅花黃色素給藥后，其體內α-SMA陽性細胞的增生以及TGF-b1的表達均受到抑制，且肺纖維化典型病理變化有一定程度的緩解，如體質量降低、肺組織中羥脯氨酸水平上升等。在細胞實驗中，紅花黃色素能夠抑制TGF-b1介導的肺成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉分化[23]。另外，紅花黃色素能夠抑制脂多糖引起急性肺損傷時出現的肺部炎癥[24]，并通過哺乳動物絕育20樣激酶-Yes相關蛋白通路（mammalian sterile -20-like kinase-yes-associated protein，MST-YAP）激活的Hippo通路實現對肺纖維化的緩解作用[25]。上述研究表明，紅花黃色素在體內與體外實驗中均表現出較好的抗肺纖維化作用。

1.1.4 柚皮苷 柚皮苷是一種雙氫黃酮類化合物，具有抗炎、抗腫瘤等活性。研究發現，柚皮苷能夠提高小鼠的存活率，下調腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、TGF-β1、MMP-9、TIMP-1的表達與肺組織中丙二醛、羥脯氨酸的水平，同時上調超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）[26-27]與血紅素氧合酶1（heme oxygenase 1，HO-1）的活性[27]，且組織學檢測結果也表明柚皮苷對纖維化癥狀具有緩解作用[26]。以上研究從分子及組織學角度考察了柚皮苷的作用，提示其可能具有抗肺纖維化潛力。

1.1.5 鳶尾黃素 從肺纖維化大鼠體內取出肺成纖維細胞，在后續實驗中給予不同濃度的鳶尾黃素并檢測相關指標。研究人員發現鳶尾黃素能夠顯著抑制肺成纖維細胞增生，并能夠上調肺纖維化大鼠肺成纖維細胞中miR-338*的表達，同時下調溶血磷脂酸受體1基因的表達[28]，并且鳶尾黃素能夠抑制急性肺損傷過程中的肺部炎癥反應[29]。在卵清蛋白致肺纖維化豚鼠中，鳶尾黃素可通過下調TGF-β1、p-Smad2/3、Smad4、TNF-α、核轉錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、血管內皮細胞生長因子A（vascular endothelial cell growth factor A，VEGFA）的表達，并上調Smad7的表達緩解肺纖維化過程中的損傷[30]。鳶尾黃素在細胞與動物實驗中均表現出對肺纖維化及肺部炎癥的積極作用，但其能否應用于臨床仍需進一步研究與探索。

1.1.6 原花色素 原花色素是一種多酚類黃酮。研究表明，原花色素能夠有效緩解大鼠的肺纖維化程度，并抑制水腫及炎性細胞聚集。此外，原花色素還能降低誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達及羥脯氨酸水平[31]。目前有關原花色素抗肺纖維化的研究尚不多，其抗肺纖維化的作用及機制仍需要深入研究。

1.1.7 葛根素 葛根素是葛根的主要有效成分，研究發現葛根素能夠顯著緩解肺纖維化大鼠肺泡炎及肺纖維化程度，升高肺組織中SOD的活性，同時降低丙二醛的水平[32]。在細胞實驗中，葛根素能夠通過抑制TGF-β1表達從而下調IL-1、IL-2、IL-4表達[33]。葛根素所具有的抗氧化活性以及激活TGF-β1/ Smad3信號通路的作用可能是其抗肺纖維化機制。

1.2 酚類

1.2.1 白藜蘆醇 白藜蘆醇存在于葡萄及多種藥用植物中，是植物防止真菌感染而產生的一種天然抗毒素。研究發現，白藜蘆醇可緩解肺纖維化小鼠上皮細胞-間充質轉化（epithelial mesenchymal transition，EMT），降低小鼠肺組織中膠原沉積，逆轉羥脯氨酸、ColI水平以及TGF-β1表達的上升，并調節肺組織中的氧化應激狀態，如降低丙二醛水平，升高T-AOC、過氧化氫酶及SOD的活性[34]。亦有研究表明白藜蘆醇緩解肺纖維化的作用可能是通過抑制miR-21的表達實現的[35]，且白藜蘆醇在與α-硫辛酸合用時能夠更好地緩解肺纖維化過程中的肺部炎癥[36]。在有關環境顆粒PM2.5致肺部炎癥及纖維化的研究中，白藜蘆醇在體內及體外實驗中均能夠有效降低致炎因子的表達水平，表現出對因環境污染所導致肺損傷的保護作用[37]。上述研究表明，白藜蘆醇在實驗研究中表現出較好的抗肺纖維化作用。

1.2.2 丹酚酸 丹酚酸是丹參的水溶性成分，主要活性物質包括丹酚酸A和丹酚酸B。在肺纖維化大鼠模型中，肺泡壁厚度增加，同時肺部膠原沉積也增多，但上述病理改變均被丹酚酸A緩解，且作用效果隨劑量的增加而增強。此外，丹酚酸A能顯著抑制肺成纖維細胞的遷移、黏附和增生，并下調細胞周期蛋白D1、E1、B1與抗凋亡蛋白Bcl-2表達，上調p53、p21與切割型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cleaved cysteine-dependent aspartate-specifc proteases，cleaved Caspase-3）蛋白表達。上述結果提示丹酚酸A抗肺纖維化的作用可能與抑制肺成纖維細胞的增生并誘導其凋亡有關[38]。有關丹酚酸B抗肺纖維化的研究結果顯示，丹酚酸B在動物實驗中能夠抑制炎癥細胞浸潤、肺泡結構破壞及膠原沉積。同時，丹酚酸B在細胞實驗中通過抑制Smad與絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路，阻斷TGF-β1誘導的成纖維細胞MRC-5纖維化與人肺癌A549細胞EMT過程[39]。此外，丹酚酸B夠緩解肺纖維化小鼠肺組織內正常結構破壞、膠原蛋白過表達、過度炎癥細胞浸潤、促炎細胞因子釋放及氧化應激的損傷，并且該作用與給藥劑量呈正相關[40-41]。丹酚酸B還能夠促進核因子E2相關因子-2（nuclear factor-erythroid 2-related factor-2，Nrf2）表達，調節氧化還原平衡并降低氧化應激的損傷[40]。上述結果是關于丹酚酸A與丹酚酸B的作用及機制，但抗纖維化是否與體內其他通路或過程有關，以及丹酚酸A和丹酚酸B聯合應用的效果是否較單一藥物更佳，則需要進一步的實驗。

1.2.3 姜黃素 姜黃素是一種多酚類化合物，具有抗氧化、抗炎和抗腫瘤等活性。在姜黃素抗肺纖維化的研究中，姜黃素能夠抑制氣道炎癥與纖維化癥狀，同時降低MMP-9活性與α-SMA、MMP-9、TIMP-1及嗜酸性粒細胞趨化因子表達[42]。另外，姜黃素能夠通過抑制TGF-β的表達調節肺纖維化中EMT的過程[43]。同時，姜黃素能夠降低環氧酶-2（cyclooxygenase，COX-2）、NF-κB、CTGF的表達，升高磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶α表達，且該作用可能與腺苷酸活化蛋白激酶α（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPKα）/ COX-2通路有關[44]。此外，還有采用新觀念或方法探究姜黃素對肺纖維化保護作用的報道，如姜黃素激活結腸成纖維細胞中相關因子生成并轉移至肺部發揮抗肺纖維化作用[45]，姜黃素吸入給藥新劑型抗肺纖維化作用強度優于普通劑型[46]，以及通過蛋白質組學的方法研究姜黃素抗肺纖維化的具體機制，其中包括p38 MAPK，Janus激酶/信號轉導子和轉錄激活子（Janus kinase/signal transducers and activators of transcription，JAK/STAT）等[47]。眾多實驗表明，姜黃素具有良好的抗肺纖維化作用，且姜黃素吸入給藥劑型給藥效果顯著優于普通劑型，提示抗肺纖維化藥物新劑型具有廣泛的應用前景。

1.2.4 柯里拉京 柯里拉京是一種逆沒食子酸鞣質，能夠抑制NF-κB通路及促炎細胞因子（如IL-1β和TNF-α）的生成，并消除氧自由基。而促炎細胞因子及氧自由基的生成是肺纖維化的主要致病機制，因此柯里拉京對肺纖維化可能具有保護作用。研究人員開展了柯里拉京抗肺纖維化的實驗，結果表明柯里拉京能夠減少肺組織中凋亡細胞的數量，抑制肺正常組織的破壞，逆轉博來霉素誘導引起的丙二醛、IκBα激酶復合物（IκB kinase complex α，IKKα）、p-IKKα、NF-κB p65、TNF-α及IL-1β表達增多及抑制因子κBα（inhibitory-κBα，I-κBα）表達的下降的現象，且作用效果隨劑量上升而增強?？吕锢┻€能夠抑制TGF-β1的生成及α-SMA的表達[48]。另一項研究則證實柯里拉京通過其抗凋亡的活性及降低氧化應激水平與促炎介質釋放從而緩解肺損傷[49]。綜上所述，柯里拉京能夠通過抗炎、抑制TGF-β1及α-SMA的表達來抑制肺纖維化進程。

1.2.5 表沒食子兒茶素沒食子酸酯 表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）是綠茶茶多酚的主要組成部分。研究提示EGCG通過激活Nrf2-Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）通路從而達到緩解肺組織內的氧化應激狀態與炎癥水平[50]。其他研究發現EGCG能夠降低射線誘導的肺纖維化小鼠的死亡率，改善肺組織學變化，減少丙二醛、TGF-β1、IL-6水平與膠原沉積，并激活Nrf2、HO-1[51]。不僅如此，EGCG還能夠逆轉博來霉素誘導所致MMP-2、MMP-9、TGF-β1、p-Smad3及α-SMA表達上調的現象[52]。結合以上研究結果，EGCG可能是通過其較強的抗氧化能力，并激活體內相關通路從而緩解肺纖維化癥狀。

1.2.6 沒食子酸 沒食子酸存在于多種水果中，具有抗氧化、抗炎等藥理活性。在抗肺纖維化的研究中，沒食子酸能夠逆轉肺纖維化大鼠肺組織內炎癥與纖維化，如膠原沉積、丙二醛與促炎因子水平上升的情況。沒食子酸還能夠顯著升高非酶及酶屬性抗氧化劑的含量，且高劑量組效果最優[53]。此外，有報道提示沒食子酸能夠抑制肺部病變，降低ColI、ColⅢ、纖連蛋白、CTGF及p-Smad3的表達。沒食子酸還能夠調控EMT過程中相關蛋白基因的表達的情況抑制EMT過程，如N-鈣黏蛋白、E-鈣黏蛋白、波形纖維蛋白、鋅指轉錄因子（snail family zinc finger 1，Snail1）、twist家族轉錄因子1等[54]。近期研究發現沒食子酸衍生物亦能夠減少纖維化小鼠肺組織內炎癥細胞浸潤，降低ColI、ColⅢ、羥脯氨酸與α-SMA、IL-6、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶-4（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4，NOX-4）的表達，并增強抗氧化狀態，且該作用與TGF-β1/Smad2信號通路及Nrf2/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶-4（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4，NOX-4）氧化還原平衡有關[55]。沒食子酸與槲皮素合用可產生協同作用從而在抗肺纖維化過程中表現出更好的效果[56]。上述研究提示沒食子酸能通過多種機制抑制肺纖維化，有望成為抗纖維化治療藥物之一。

1.3 萜類

1.3.1 雷公藤甲素 雷公藤甲素是雷公藤的主要有效成分之一。在射線誘導小鼠肺纖維化模型中雷公藤甲素能夠改善小鼠的呼吸頻率及肺順應性，且給藥組小鼠存活率高于模型組。此外，給藥組小鼠肺組織中與肺纖維化直接相關的細胞因子水平顯著降低，如IL-1β、TGF-β1及IL-13[57]。另有研究發現雷公藤甲素能夠通過調節氧化還原平衡緩解肺纖維化的程度，主要表現在雷公藤甲素能夠降低肺纖維化小鼠肺組織中產生的ROS、NOX-2及NOX-4的水平[58]。此外，雷公藤甲素還可通過調節TGF-β1介導的EMT過程，上調E-鈣黏蛋白表達、下調波形纖維蛋白[59]及鈣蛋白酶1、2表達[60]，下調黏著斑激酶的表達[60]，并通過IKKβ/NF-κB[61]通路實現對肺纖維化的治療作用。盡管在體內實驗中具有良好效果，其在臨床是否有治療作用仍需進一步驗證。

1.3.2 南蛇藤素 南蛇藤素是從南蛇藤屬中分離得到的五環三萜類物質。印度學者Divya發現南蛇藤素可以激活Nrf2，逆轉肺纖維化大鼠體內的抗氧化物質如HO-1、谷胱甘肽-S-轉移酶、等酶活性下降的病理現象，并降低TNF-α水平及MMP-2、MMP-9的活性[62]。Divya還發現南蛇藤素能夠調節與細胞自噬相關因子表達的變化，如上調上調自噬效應蛋白（autophagy effector protein，Beclin-1）及囊泡轉運蛋白34（vacuolar protein sorting 34，Vps-34）蛋白表達，促進自噬相關蛋白（autophagy related proteins，Atg，Atg-5-Atg12-16）復合物形成，提高微管相關蛋白輕鏈3蛋白1（light chain 3 protein-I，LC3-I）、LC3-Ⅱ脂化水平[63]，同時調節EMT過程[64]。綜上所述，南蛇藤素對肺纖維化的保護作用可能是通過調節氧化還原平衡、自噬以及EMT過程實現的。

1.3.3 紫杉醇 在紫杉醇抗肺纖維化的研究中，紫杉醇緩解了博來霉素導致的大鼠肺指數升高與體內膠原沉積的病理現象。在細胞實驗中，紫杉醇通過抑制Smad3/p-Smad3的表達與上調miR-140水平可逆轉肺上皮細胞的EMT過程，從而阻斷肺纖維化進程[65]。在另外一項研究中，研究人員發現相比模型組，紫杉醇給藥組肺纖維化小鼠的ColI、ColⅢ及TGF-β1的表達均下降[66]。紫杉醇對于治療肺纖維化有一定研究依據，但也有報道顯示紫杉醇有引起肺纖維化的可能性[67-68]。因此，如果使用紫杉醇治療肺纖維化，首先要解決的問題是確認其是否能引起肺纖維化及其具體機制，并在權衡利弊后采用適當的方法規避該風險。

1.3.4 甘草酸 甘草酸是甘草的主要活性成分之一，具有抗炎作用。研究發現，甘草酸可以顯著改善大鼠的肺纖維化癥狀，并能緩解肺部炎癥、EMT過程及氧化應激的激活狀態。此外，甘草酸還能夠呈劑量相關性地抑制成纖維細胞3T6的增生、誘導細胞周期阻滯，并促進細胞凋亡[69]。進一步研究表明，甘草酸能夠緩解博來霉素誘導產生的小鼠肺部炎癥，并下調膠原沉積及TGF-β1的表達[70]。同時，甘草酸可以抑制肺纖維化過程中小鼠體內TGF-β1、IL-17、p-Smad2表達升高，提示甘草酸可能通過IL-17/TGF-β1/Smad2通路產生抗肺纖維化作用[71]。上述研究表明，甘草酸在實驗研究中表現出較好的抗肺纖維化作用，然而，其在臨床患者中的具體效果目前尚不明確。

1.3.5 穿心蓮內酯 穿心蓮內酯是穿心蓮的主要有效成分之一，具有抗氧化等多種作用。在肺纖維化小鼠中，穿心蓮內酯能夠呈劑量相關性地減輕小鼠肺部膠原沉積與炎癥細胞累積與浸潤，并通過調節EMT相關蛋白的表達從而抑制EMT過程，如下調N-鈣黏蛋白、α-SMA及波形纖維蛋白的表達，上調E-鈣黏蛋白表達[72]。此外，穿心蓮內酯還可以通過TGF-β1/Smad2/3或TGF-β1/ERK1/2通路抑制成纖維細胞增生與分化并誘導其凋亡實現對肺纖維化的保護作用[73]。綜上所述，穿心蓮內酯主要通過抗炎癥、EMT過程或調控TGF-β通路來抗肺纖維化。

1.3.6 枇杷葉三萜酸 枇杷葉三萜酸是枇杷葉中的主要活性成分。研究發現，枇杷葉三萜酸能有效改善肺纖維化大鼠肺部組織結構病變，減輕纖維化程度。同時，枇杷葉三萜酸能顯著降低肺纖維化大鼠肺組織中丙二醛水平、提高SOD活力調節氧化還原平衡[74]。體外研究發現，枇杷葉三萜酸能夠抑制HFL-1細胞的增生，且該效應隨作用時間與劑量的增加而增強。此外，枇杷葉三萜酸能夠緩解ColⅠ、ColⅢ、α-SMA及CTGF的過表達，抑制ERK1/2通路[75]。以上研究顯示，不論在體外還是體內研究中，枇杷葉三萜酸均表現出對肺纖維化的防治作用。

1.3.7 芍藥苷 芍藥苷是芍藥根中的主要活性成分。研究發現，芍藥苷可顯著延長小鼠生存期，減輕炎癥細胞浸潤、間質纖維化程度、細胞外基質沉積，并降低小鼠肺組織內的羥脯氨酸、ColⅠ、α-SMA、TGF-β1與Smad4表達及Smad2/3磷酸化的水平，且作用效果與模型組相比具有顯著性差異[76]。在另一項研究中，芍藥苷能夠減弱TGF-β1對Snail蛋白與Smad2/3的誘導作用，顯著上調Smad7水平，提示芍藥苷可能通過上調Smad7從而減少Snail蛋白的表達，進而抑制TGF-β誘導的EMT實現抗肺纖維化[77]。綜上所述，芍藥苷可通過抑制TGF-β通路、α-SMA、Snail蛋白水平來抑制肺纖維化進程。

1.3.8 雙氫青蒿素 雙氫青蒿素是青蒿素的一個重要衍生物，在抗肺纖維化研究中，雙氫青蒿素能夠激活Nrf2/HO-1通路，上調抗氧化因子如SOD、GSH的表達水平，同時下調丙二醛水平，顯示其可以降低肺纖維化造成的氧化應激損傷[78]。

1.4 皂苷類

1.4.1 黃芪苷 黃芪苷是從黃芪中提取的單體，具有提高SOD活性、改善血管內皮細胞功能的作用。研究發現，黃芪苷能夠逆轉H2O2刺激BEAS-2B氣道上皮細胞所致波形纖維蛋白及ColⅠ表達的上調的情況。在動物實驗中，黃芪苷還能夠緩解卵清蛋白致敏后導致的小鼠氣道組織膠原纖維沉積，并降低ROS水平及波形纖維蛋白的表達，且各給藥組均與模型組有顯著性差異。除此之外，黃芪苷還能阻斷H2O2對自噬相關蛋白如Beclin-1和LC3A/B的誘導表達。亞精胺誘導的自噬影響上皮細胞中E-鈣黏蛋白下調及波形纖維蛋白表達上調的現象亦可被黃芪苷抑制[79]。上述研究結果表明，黃芪苷可通過抑制氣道中自噬的形成從而緩解ROS介導的支氣管纖維化。

1.4.2 人參皂苷Rg1研究顯示，人參皂苷Rg1能夠修復肺纖維化大鼠的肺組織形態，并顯著降低肺指數、肺泡炎評分和肺纖維化評分，以及大鼠肺組織中α-SMA及羥脯氨酸含量。此外，人參皂苷Rg1還能夠上調大鼠肺組織中小窩蛋白1表達水平，并下調TGF-β1表達水平[80]。

1.4.3 桔梗皂苷D 在抗肺纖維化的研究中，桔梗皂苷D能夠降低大鼠血清Col Ⅰ、Ⅲ型前膠原蛋白肽及透明質酸的含量，并能下調大鼠肺組織mRNA表達。各給藥組與模型組相比有顯著性差異[81]。

1.4.4 柴胡皂苷d 柴胡皂苷是中藥柴胡的主要有效成分，其化學結構有a、b、c、d 4種，其中以柴胡皂苷d的藥理作用最強。有研究表明，柴胡皂苷d可通過TGF-β1/Smad信號通路逆轉TGF-β1誘導HELF細胞中ColⅠ、α-SMA的表達上調，抑制Smad2/3的磷酸化，上調Smad7的表達實現抗肺纖維化的作用[82]。當柴胡皂苷d與咖啡酸苯乙酯合用時可降低小鼠肺泡炎及纖維化程度，降低肺組織中羥脯氨酸、丙二醛和血清丙二醛水平，并升高肺組織和血清中SOD含量從而調節肺纖維化過程中氧化還原失衡情況[83]。以上研究數據表明，柴胡皂苷d具有良好的抗肺纖維化效果，其作用可能與抗炎、抗脂質過氧化作用和抑制TGF-β1/Smad信號通路有關。

1.5 生物堿類

1.5.1 甲基蓮心堿 甲基蓮心堿是一種雙芐基異喹啉類生物堿，具有降壓、抗氧化等藥理作用。甲基蓮心堿能顯著抑制肺纖維化小鼠肺組織中羥脯氨酸水平的升高，并逆轉SOD活性下降與丙二醛、髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）活性上升，從而調節氧化還原平衡。同時，甲基蓮心堿還能減輕博來霉素誘導后小鼠體內TNF-α、IL-6以及血漿或組織中內皮素-1的上升程度，阻斷RAW264.7細胞經博來霉素對NF-κB與TGF-β1表達的誘導作用[84]。在另一項研究中，甲基蓮心堿能夠緩解肺組織病理學檢查的異常狀況，降低血清表面活性蛋白D的含量，并通過降低IL-4、升高干擾素-γ含量從而調節Th1/Th2平衡[85]?？傊谆徯膲A在體內、體外研究中均表現出對肺纖維化的治療作用。

1.5.2 延胡索乙素 延胡索乙素是延胡索的主要有效成分之一，具有抗氧化、抗炎等作用。實驗發現延胡索乙素能夠顯著改善射線對大鼠肺組織造成的損傷，降低支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中細胞聚集及蛋白水平，并通過抑制膠原沉積緩解肺部炎癥與纖維化癥狀[86]，抑制細胞凋亡與細胞內ROS的累積[87]。延胡索乙素在實驗室的研究中表現出對肺纖維化較好的治療作用，然而有關延胡索乙素的臨床研究目前尚無相關報道。

1.5.3 氧化苦參堿 研究表明，氧化苦參堿可逆轉博來霉素所致小鼠肺部病理變化及MPO、丙二醛、TNF-α、IL-6與iNOS水平的上調，降低TGF-β/Smad信號通路中的重要因子如TGF-β1、p-Smad2、p-Smad3的表達[88]。在氧化苦參堿與阿魏酸鈉聯用治療肺纖維化的研究中，氧化苦參堿能夠顯著降低肺纖維化大鼠的死亡率，延長大鼠生存時間、降低大鼠肺濕重/干重比值及組織病理學評分，并降低炎癥、氧化相關因子如C-反應蛋白、IL-6、NF-κB、丙二醛的表達水平，上調抗氧化因子SOD活性，揭示氧化苦參堿可能通過抗炎以及抗氧化實現對肺纖維化的治療作用[89]。上述研究表明，氧化苦參堿能通過抗炎、抗氧化應激來抑制肺纖維化。

1.6 醌類

1.6.1 丹參酮ⅡA丹參酮ⅡA是丹參最主要的脂溶性成分，具有抗炎、心肌保護等生物活性。在丹參酮ⅡA抗肺纖維化的研究中，丹參酮ⅡA能有效緩解肺纖維化的癥狀與炎癥反應，降低TGF-β1的表達，并逆轉小鼠肺組織血管緊張素轉化酶Ⅱ（angiotensin-converting enzyme Ⅱ，ACE2）與血管緊張素（angiotensin，ANG）表達的下降[90]。研究進一步發現丹參酮ⅡA可抑制EMT過程[91]，以及肺纖維化狀態下TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2、丙二醛、iNOS、一氧化氮表達上調的情況[92]。在最新的報道中，丹參酮ⅡA可以下調Col Ⅰ、Col Ⅲ及α-SMA的表達[93-94]，上調Nrf2的表達[93, 95]，同時下調p-Smad2/3并上調Smad7的表達[94]。在與SAB聯合應用時，二者通過抑制炎癥因子以及肺成纖維細胞增生與分化實現抗肺纖維化的作用[96]。丹參酮ⅡA抗肺纖維化的作用可能與Nrf2/GSH、TGF-β/Smad或Nrf/硫氧還蛋白（thioredoxin，Trx）通路有關，但更明確的機制仍需進一步研究證實。

1.6.2 大黃素 大黃素是大黃中的主要成分。研究發現，大黃素能夠降低肺纖維化大鼠肺組織中TGF-β1、Smad3[97]、p-Smad2/3、p-IκBα、NF-κB水平，上調Nrf2表達[98]。大黃素的抗肺纖維化作用可能與其具有的抗炎、抗氧化作用有關。

1.7 其他

1.7.1 藤黃酸 藤黃酸是藤黃的主要活性成分。體外研究表明，藤黃酸能夠逆轉EMT與內皮-間充質轉化的過程與人肺纖維母HLF-1細胞的增生，體內研究發現藤黃酸能夠通過調節調節血管生成抑制蛋白（vasohibin，VASH）-2/VASH-1的表達，并抑制TGF-β1/Smad3通路從而實現對肺纖維化的治療[99]。

1.7.2 蛇床子素 蛇床子素是從蛇床子中提取獲得的香豆素衍生物。最新研究發現，肺纖維化大鼠在蛇床子素給藥后，其肺纖維化癥狀及肺部炎癥得到緩解，炎癥介質如ANGⅡ、TGF-β1表達下調，同時大鼠肺組織中ACE2與ANG(1-7)的生成增加，提示蛇床子素可能通過調節ACE2/ANG(1-7)和抑制炎癥通路的途徑緩解肺纖維化[100]。蛇床子素亦可以通過抑制NF-κB-Snail通路逆轉TGF-β1誘導的A549細胞的EMT過程從而表現出對肺纖維化的積極作用[101]。

1.7.3 厚樸酚 在防治肺纖維化的研究中，厚樸酚能夠逆轉博來霉素引起的大鼠肺組織內羥脯氨酸水平、MPO活性、TNF-α以及TGF-β水平上升，并顯著增強SOD活性，抑制膠原過度沉積，且各給藥組與模型組相比均有顯著性差異[102]。此外厚樸酚能夠降低脂多糖所致急性肺損傷小鼠血清中TNF-α、IL-17、IL-22水平，以及胸腺組織中IL-17、TNF-α和NF-κB p65蛋白的表達水平[103]。上述結果表明厚樸酚可能通過抗炎、抗氧化作用防治肺纖維化。

1.7.4 葉黃素 葉黃素是一種有效的抗氧化劑，可減少游離自由基對人體細胞及器官造成的損傷，從而具有緩解機體衰老等藥理活性。研究表明，葉黃素可以降低肺纖維化小鼠肺指數與丙二醛水平，升高GSH-Px、SOD及T-AOC水平，從而抑制肺纖維化進程[104]。葉黃素抗肺纖維化研究較少，仍需進一步實驗驗證其具體作用效果及作用機制。

1.7.5 紅景天苷 紅景天苷是紅景天主要活性成分之一。研究人員發現紅景天苷能夠緩解博來霉素引起的大鼠肺組織變形、氧化應激損害以及過度的炎性浸潤與炎性細胞因子釋放等病理改變，并且該效應與劑量呈正相關。此外，紅景天苷還能夠抑制IκBα磷酸化及NF-κB p65核累積，下調波形纖維蛋白、纖連蛋白、α-SMA、TGF-β1、p-Smad2/3的表達，同時上調E-鈣黏蛋白的表達，并激活Nrf2抗氧化信號通路，逆轉體外研究中TGF-β1誘導的肺泡上皮細胞EMT樣改變[105]。在另一項研究中，紅景天苷表現出降低肺纖維化大鼠體內α-SMA及ColI相關mRNA表達的作用[106]。上述結果提示紅景天苷對于肺纖維化有一定的緩解作用，但對于其具體作用機制，仍需要進一步探索。

1.7.6 大蒜素 大蒜素是大蒜中的主要有效成分，不僅能夠降低大鼠肺組織內α-SMA與TGF-β1的表達及羥脯氨酸的水平[107]，還能降低、mRNA的表達，緩解肺纖維化的癥狀[108]。中藥單體成分往往是補氣藥、清熱藥、活血化瘀藥、止咳平喘藥中單味藥主要成分或特征性成分，提示發現新的抗肺纖維化中藥活性成分可以從具有這些功效的單味藥中進行尋找。

中藥單體活性成分抗肺纖維化的作用見表1。

2 中藥復方

肺纖維化屬本虛標實之證，病因主要為正氣虛弱，虛火上炎，傷及肺陰，痰瘀阻絡，臨床主要表現為咳、喘、痰、痛、熱、呼吸困難等，晚期還可出現口唇紫紺等癥狀。中藥單體成分對肺纖維化的治療作用具有局限性，難以完全治療病機復雜的疾病。臨床可以根據益氣養陰、活血化瘀、化痰平喘、清熱解毒等法采用復方進行治療，取得了較好的治療效果。

表1 中藥單體活性成分的抗肺纖維化作用

續表1

續表1

↑表示上升 ↓表示下降

↑ means rising ↓ means falling

2.1 益氣養陰類

2.1.1 麥門冬湯 麥門冬湯由麥門冬、半夏等組成。據研究報道，麥冬門湯（10、20 g濃縮水煎劑/kg，ig）可降低肺纖維化大鼠肺組織中TGF-β1、Smad3蛋白含量，升高Smad7蛋白含量，從而實現抗肺纖維化的目的[109]。

2.1.2 養陰益氣合劑 養陰益氣合劑由黃芪、黨參、北沙參、黃精、玄參等中藥組成，具有益氣養陰、祛瘀活血的功效。在22、44 g生藥/kg給藥劑量下，養陰益氣合劑可改善肺纖維化大鼠肺組織膠原沉積，降低肺組織中羥脯氨酸、MMP-9和TIMP-1水平[110]。

2.1.3 玉屏風散 玉屏風由黃芪、白術、防風配伍而成，臨床上可用于治療呼吸道感染等呼吸系統疾病。研究發現，玉屏風能夠緩解博來霉素所致大鼠的肺泡炎與纖維化程度，緩解大鼠體質量降低程度，并能降低肺指數。除此之外，玉屏風還能顯著降低肺組織中羥脯氨酸、α-SMA、高遷移率蛋白1、層黏蛋白、透明質酸、波形纖維蛋白、ColI、TGF-β1的表達水平，并上調E-鈣黏蛋白的含量[111-113]。上述實驗結果表明，玉屏風抗肺纖維化的作用機制可能與抑制纖維化進程中的EMT過程以及相關蛋白表達相關。

2.2 活血化瘀類

2.2.1 血府逐瘀湯 血府逐瘀湯由桃仁、紅花、甘草等組成。研究發現，血府逐瘀湯（3.51、7.02、14.04 g生藥/kg，ig）可以降低肺纖維化大鼠肺組織中Smad3和MMP-7蛋白表達，降低大鼠肺指數，改善肺泡炎的程度，且各給藥組與模型組差異顯著[114]。另有研究表明，當ig劑量為18.75、31.25 g生藥/kg時，血府逐瘀湯可降低肺纖維化大鼠肺組織羥脯氨酸水平，降低血清丙二醛、透明質酸的水平，增加血清SOD活性，并調節細胞外基質的代謝狀況來改善肺纖維化[115]。綜上所述，血府逐瘀湯可抑制Smad3、MMP-7表達從而減少ECM沉積及氧化應激過程來抑制肺纖維化。

2.2.2 丹芍化纖 丹芍化纖由丹參、赤芍、黃芪、銀杏葉等組成，具有活血化淤、通絡軟堅之功效。丹芍化纖（0.8 g/kg，ig）能夠降低肺纖維化大鼠肺指數、肺組織中膠原沉積、羥脯氨酸與CTGF水平[116]，并降低肺組織中丙二醛水平，升高SOD酶活性，并降低TGF-β通路中TGF-β1及Smad3蛋白的表達來抑制肺纖維化進程[117-118]。以上研究提示丹芍化纖可能通過降低肺組織膠原沉積、抑制氧化應激與TGF-β通路發揮抗肺纖維化作用。

2.2.3 化瘀理肺方 化瘀理肺方由丹參、半夏、當歸、黃芪等組成。研究發現，化瘀理肺方（13.41 g/kg，ig）可有效緩解大鼠肺泡炎和肺纖維化程度，升高大鼠肺組織中Smad7水平[119-120]，降低Smad3水平[119]。另有研究表明，化瘀理肺方（13.41 g/kg，ig）能夠降低肺纖維化大鼠肺組織中TNF-α、IL-4水平，提高INF-γ水平，從而緩解肺纖維化的癥狀[121]。以上研究揭示了化瘀理肺方對肺纖維化的治療作用以及其可能的作用機制。

2.3 益氣補肺、活血通絡類

肺纖維的病機在于氣陰兩虛，并兼有痰、瘀、熱之邪，中醫治療以益氣養陰為主，活血化瘀為輔，標本兼治。

2.3.1 當歸補血湯 當歸補血湯由黃芪、當歸組成。為補益劑，具有補血之功效。研究發現，其在肺纖維化的防治中具有一定功效，如減輕肺纖維化大鼠體質量降低的程度，降低肺指數，下調TNF-α、TGF-β1、ColⅠ水平。此外，當歸補血湯還能緩解肺纖維化大鼠肺泡炎與肺纖維化程度，顯著降低血清中透明質酸、層黏蛋白、Ⅲ型前膠原和ColⅣ水平，并降低、、mRNA的表達。高劑量組效果最顯著，呈劑量相關性[122-123]。進一步的研究證實當歸補血湯能夠降低肺纖維化大鼠肺組織中TGF-β1、羥脯氨酸[124-125]、ColⅠ、α-SMA、丙二醛、NOX-4[125]、肺泡炎評分、PAI-1、IL-4、IL-7水平[124]，并升高SOD、T-AOC水平[125]。上述研究提示當歸補血湯的抗肺纖維化作用可能與抑制氧化應激、EMT過程有關。

2.3.2 人參平肺方 人參平肺方由人參、地骨皮、甘草、知母等組成。在抗肺纖維化的研究中，人參平肺方能夠顯著降低肺纖維化大鼠的肺指數，降低肺泡炎癥及肺纖維化程度，降低BALF中TGF-β1、NF-κB及TNF-α水平，升高γ干擾素水平，同時肺組織中TGF-β1、Smad2、Smad3及ERK1/2的蛋白表達亦被藥物抑制，提示人參平肺方能夠抑制肺纖維化，其作用機制可能為抑制TGF-β1/Smad通路及炎癥過程。在該項研究中，各給藥組均與模型組差異顯著，其中高、中劑量組效果較好[126]。

2.3.3 補陽還五湯 補陽還五湯由黃芪、當歸尾、赤芍、地龍、川穹、紅花、桃仁組成，是益氣活血的代表方劑，具有補氣祛瘀、改善機體炎癥反應的功效。研究表明，補陽還五湯（5、10 g/kg）能夠顯著降低肺纖維化大鼠血清中ColⅠ、ColⅢ，以及p-Akt、CTGF水平，并能下調p-Akt與CTGF的表達[127]。補陽還五湯（4.62、9.24、18.48 g/kg）能夠降低大鼠肺泡炎和肺纖維化評分，下調肺組織中TGF-β1、p-ERK、ERK1/2表達。此外，補陽還五湯還能夠通過干預TGF-β1/Smad信號通路降低Smad3蛋白表達，同時促進Smad7蛋白表達[128-129]。大量研究表明，補陽還五湯能通過多種途徑，抑制多種蛋白表達來抑制肺纖維化，其作用機制可能是：（1）降低膠原蛋白形成及p-ERK、ERK1/2表達來抑制肺纖維化進程；（2）抑制TGF-β1/Smad信號通路，減輕纖維化程度。

2.3.4 補腎益肺消癥方 補腎益肺消癥方由當歸、熟地黃、陳皮、法半夏、浙貝母、水蛭、炙甘草組成，具有化痰理氣、滋腎養血、通絡消癥的功效。補腎益肺消癥方可以降低肺纖維化大鼠Caspase-12通路基因及相關蛋白表達[130]，緩解內質網應激反應[131]。此外，補腎益肺消癥方還可下調肺纖維化大鼠血清中TGF-β1以及Smad2/3的表達[132]。上述實驗說明，補腎益肺消癥方對大鼠肺纖維化有保護作用，其作用機制可能與抑制Caspase-12信號通路、TGF-β/Smad信號通路，緩解內質網應激反應有關。

2.3.5 參麥開肺散 參麥開肺散由丹參、西洋參、麥冬、絞股藍、半夏等組成，具有益氣通絡、活血化瘀的作用。研究發現，參麥開肺散（0.2 g/mL，2次/d，0.2 mL/次，ig）可通過抑制TGF-β通路，降低ECM相關蛋白表達，上調抗氧化相關蛋白的表達水平[133]，并在5 mg/(kg?d) 劑量時可降低與肺纖維化發生發展相關的基因如、與的表達從而減少膠原的生成[134]，緩解肺纖維化過程。上述實驗表明，參麥開肺散對肺纖維化潛在保護機制可能是：（1）通過抑制TGF-β通路，氧化應激過程；（2）減少膠原表達，平衡ECM過程。

2.3.6 肺纖方 肺纖方是由柴胡、黃芩、黨參等14味中藥組成，具有補肺腎陰、化肺絡瘀的功效。研究表明，肺纖方（0.8、1.6、3.2 g/kg，ig）能夠改善肺纖維化大鼠肺指數，升高肺組織中GSH-Px和SOD水平，降低丙二醛、一氧化氮水平，并降低血清中TGF-β1、PDGF及TNF-α水平。各給藥組與模型組相比均有明顯差異，且作用效果與給藥劑量呈正相關[135]。上述實驗表明，肺纖方可能是通過緩解氧化應激過程、降低炎癥因子表達從而抑制大鼠的肺纖維化進程。

2.3.7 三參保肺飲顆粒 三參保肺飲顆粒由黨參、丹參、蛤蚧等組成，研究結果顯示，ig 14 g/kg可以下調肺纖維化大鼠肺組織中ColⅠ、ColⅢ及TGF-β1的表達，緩解肺纖維化進程[136]。

2.3.8 參龍煎劑 參龍煎劑是由黃芪、北沙參、熟地黃、廣地龍、當歸、川芎、甘草等組成，具有益氣養陰、活血通絡的功效。參龍煎劑（0.755、1.51、3.02 g生藥/kg，ig）能夠上調大鼠血清中γ干擾素水平，并降低IL-4水平[137]。

2.3.9 養肺活血方 養肺活血方由丹參、川芎等組成，具有補氣養陰、通絡之功效。養肺活血方（6.75 g生藥/kg，ig）可顯著緩解平陽霉素誘導的肺纖維化大鼠肺泡炎癥程度及評分，顯著降低血清中IL-4、TNF-α及γ干擾素水平，顯著降低肺組織TGF-β與CTGF蛋白含量[138]。

2.4 止咳平喘、利水平喘類

2.4.1 補肺湯 補肺湯是中醫治療肺氣虛的經典處方，由人參、黃芪、熟地、五味子、紫菀、桑白皮組成，具有補氣益肺、止咳平喘的功效。在其抗肺纖維化的研究中，研究人員發現其可降低肺纖維化大鼠肺組織TGF-β1水平[139]，抑制大鼠肺部早期肺泡炎的發生，降低肺組織中MMP-9及TIMP-1蛋白的表達，并通過對細胞外基質異常代謝的調節實現對肺纖維化的改善作用[140]。結果表明，補肺湯能抑制纖維化大鼠病變程度，可能的作用機制為：（1）抑制TGF-β1表達；（2）降低肺組織MMP-9與TIMP-1蛋白表達，糾正MMP-9/TIMP-1失衡，改善細胞外基質的異常代謝。

2.4.2 瀉肺湯 瀉肺湯是由葶藶子、生地黃等組成，具有利尿平喘、潤肺潤燥、清熱解毒之功效。在抗肺纖維化的研究中，瀉肺湯（10、20、40 g生藥/kg，ig）可呈劑量相關性地下調肺纖維化大鼠血清中TGF-β1、Smad2蛋白含量，上調肺組織中Smad7蛋白含量，并顯著上調BALF中SOD的活性，下調丙二醛水平[141]，降低肺纖維化大鼠肺指數以及肺組織中一氧化氮、羥脯氨酸水平和NOS活性，增強肺組織中SOD與血清中CAT的活性[142]。上述研究表明，瀉肺湯對大鼠肺纖維化有較強的干預作用，且可能是通過抑制TGF-β1/Smad通路、氧化應激過程來發揮藥效。

2.4.3 十棗湯 十棗湯由是由甘遂、大戟、芫花組成。研究表明，當ig劑量為135、270、710 mg生藥/kg時，十棗湯可降低肺纖維化大鼠血清中TNF-α、TGF-β1水平，延緩肺纖維化進展，并減輕肺纖維化的程度[143]。

2.5 化痰平喘、活血通絡類

2.5.1 潤肺湯 潤肺湯由桃仁、炙甘草、桔梗等組成，能夠降低患者接受射線治療后肺炎與纖維化的發生率，以及血清中TGF-β1、IL-6水平，提示潤肺湯可用于降低放射性肺炎的損傷[144]。

2.5.2 益氣化瘀化痰方 益氣化瘀化痰方是由黃芪、白術、川穹等組成。研究發現，益氣化瘀化痰方（3.6 g生藥/kg，ig）可降低肺纖維化大鼠肺指數，下調TGF-β1、Snail1和纖連蛋白表達，上調E-鈣黏蛋白表達[145]。結果表明，其抗肺纖維化作用機制可能與調控TGF-β1/Snail1信號通路從而抑制大鼠的EMT過程有關。

2.5.3 宣肺化瘀方 宣肺化瘀方由生石膏、苦杏仁、瓜蔞皮等組成，具有活血化瘀的功效。研究表明，宣肺化瘀方（3.60、7.19、14.38 g/kg，ig）能夠降低肺纖維化大鼠肺組織中羥脯氨酸、TGF-β1、Smad2、Smad4、p-Smad2及α-SMA水平，并升高Smad7蛋白含量，從而抑制肺纖維化的進程。在該研究中，各給藥組與模型組相比均有顯著性差異，且作用效果隨劑量增加而增強[146]。上述研究數據表明，宣肺化瘀方可能通過調控大鼠體內TGF-β/Smad信號通路，進而抑制α-SMA蛋白的過表達來發揮抗肺纖維化作用。

2.5.4 固本平喘湯 固本平喘湯由炙麻黃、苦杏仁、甘草等組成，具有宣肺平喘、培本固元、活血通絡之功效。研究發現，當ig劑量為2.7、10.8 g生藥/kg時，固本平喘湯能夠降低肺纖維化大鼠血漿中層黏連蛋白的含量，且各給藥組與模型組相比均具有顯著性差異[147]。

2.5.5 小青龍湯 小青龍湯由五味子、干姜、炙甘草等組成，當ig劑量為4.8 g生藥/kg時可通過降低大鼠血清中IL-5、IL-13水平來改善大鼠肺纖維化程度，且其與射干麻黃湯合方應用時效果更佳[148]。

2.6 其他治則類

2.6.1 助陽補肺除痹顆粒 助陽補肺除痹顆粒由鹿茸、熟地黃、當歸等組成，有滋陰補血、益腎填精、散寒除濕、通絡散結之功效。研究發現，助陽補肺除痹顆粒（2.32、4.64、9.28 g/kg，ig）能夠增強肺纖維化大鼠肺組織SOD活性，降低丙二醛水平，其中高劑量組效果最佳，呈劑量相關性[149]。此外，助陽補肺除痹顆粒（3.5 g/kg，ig）可降低肺纖維化大鼠肺組織中Notch1、Jagged1、CD54、ADAM17、VCAM-1蛋白的表達，同時升高peroxiredoxin3蛋白表達[150]。綜上所述，助陽補肺除痹顆粒有減弱肺纖維化的作用，其保護機制可能包括抑制自由基的產生與抗炎抗氧化。

2.6.2 蟲草復方 蟲草復方由冬蟲夏草和三七總皂苷組成，其（75、150 mg/kg，ig）能夠顯著改善大鼠肺纖維化癥狀，降低肺纖維化大鼠肺指數以及肺組織中羥脯氨酸水平，并提高肺組織中SOD活性，減少TGF-β1、ColI、ColIII的表達[151]。

3 結語與展望

肺纖維化機制比較復雜，包括肺泡上皮細胞受損、炎癥細胞聚集和活化、細胞凋亡和纖維細胞增生及膠原產生和沉積等，目前中藥用于防治肺纖維化的研究中，涉及到的機制主要有抗自由基損傷、調節機體免疫功能、抑制炎性因子釋放、降低應激反應強度、干擾膠原代謝、減少膠原蛋白生成等，涉及到的信號通路有TGF-β1/Smad、PI3K/Akt、Nrf2/Akt、SphK1/S1P、CaSR/PLC-γ1等，且各信號通路之間又相互聯系、互相影響，肺纖維化過程中涉及到氧化應激、炎癥、免疫等病理過程。當細胞損傷時，釋放出各種生物因子包括TNF-α、TGF-β1、IL-1β、IL-6等使肺成纖維細胞活化、增生及產生膠原和細胞外基質形成纖維化。中藥及其有效成分能夠有效改善實驗動物的纖維化癥狀并延緩病程進展，表明中藥尤其復方在通過辨證論治采用益氣養陰、活血化瘀、化痰平喘、清熱解毒等治則防治肺纖維化的臨床應用中具有較好的前景[152]。吸入劑新劑型使用方便，且給藥后藥物可有效沉積在肺部從而獲取較好的治療效果，近年來逐漸獲得廣泛關注。研究表明，吸入劑在治療肺纖維化中表現出較好的作用[46,66,153]，且相比ig給藥，霧化吸入治療的方法有更好的治療效果[71]。

隨著研究的不斷深入，越來越多的中藥在實驗研究中表現出良好的抗纖維化活性。然而，肺纖維化機制較為復雜，中藥復方組成也很復雜，抗肺纖維化新藥的開發需在中醫藥理論指導下結合新方法、新技術如網絡藥理學、人工智能等開展對肺纖維化干預、治療，深入闡明其機制，進而精簡處方，發現活性成分，實現精準用藥，進一步開發成國際認可、臨床確切有效的抗肺纖維化藥物。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on traditional Chinese medicine against treating pulmonary fibrosis

DING Da-li1, SHEN Xue-bin1, 2, YAO Jia-hui1, YU Li-zhen1, 2, ZHOU Meng-juan1, NIAN Si-hui1, 2

1.School of Pharmacy, Wannan Medical College, Wuhu 241002, China 2.Institute of Modern Chinese Medicine, Wannan Medical College, Wuhu 241002, China

Pulmonary fibrosis is a chronic progressive pulmonary interstitial disease that is caused by a variety of factors and eventually leads to alterations in the normal lung tissue structure of patients.Up to now, glucocorticoids and immunosuppressants are the main drugsin treatment of pulmonary fibrosis, however, they have unavoidable side effects.In recent years, there are more and more research focusing on pulmonary fibrosis and a further understanding has been gradually delineated in these days, which inspires the exploration and application of traditional Chinese medicine as therapeutic agents in treatment of pulmonary fibrosis.Traditional Chinese medicines and their effective components could downregulate the expression of pro-inflammatory factors, regulate the redox balance, induce the apoptosis of lung fibroblasts and block the pathopoiesis of fibrosis through various signaling pathways including transforming growth factor-β1 (TGF-β1)/Smad, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (PKB/Akt), nuclear factor-erythroid 2-related factor-2(Nrf2)/glutathione (GSH), exhibiting therapeutic effect on pulmonary fibrosis and could effectively attenuate the symptoms and progression of fibrosis.Research progress on traditional Chinese medicine against treating pulmonary fibrosis were summarized in this paper to provide a reference for further study of the underlying mechanisms of traditional Chinese medicine against pulmonary fibrosis and discovery of effective compounds.

traditional Chinese medicine; pulmonary fibrosis; flavonoids; phenols; terpenoids; saponins; alkaloids; Chinese herbal compound

R285

A

0253 - 2670(2021)22 - 7006 - 19

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.22.028

2021-04-15

安徽高校自然科學研究重點項目（KJ2017A258）；安徽省科技廳重點研究與開發計劃項目（201904a0702106）；安徽省藥學卓越人才教育培養計劃項目（2019zyrc062）

丁大力，碩士研究生，研究方向為天然藥物藥理。Tel: 17729916458 E-mail: ding17729916458@163.com

通信作者：年四輝，教授，碩士生導師，博士，研究方向為天然藥物藥理、中藥活性成分與質量控制。Tel: (0553)3932129 E-mail: niansihui@126.com

[責任編輯 崔艷麗]