基于電子病歷數據的紫龍金片與肺部腫瘤手術患者診療轉歸相關性分析

包晗軒，劉京豪，劉 超，李 昕，劉明輝，董 明，陳 鋼，陳 軍

基于電子病歷數據的紫龍金片與肺部腫瘤手術患者診療轉歸相關性分析

包晗軒，劉京豪，劉 超，李 昕，劉明輝，董 明，陳 鋼，陳 軍*

天津醫科大學總醫院 肺部腫瘤外科，天津 300052

基于電子病歷數據，初步探究真實世界研究的背景下，紫龍金對肺部腫瘤患者術后長期的治療效果。采用回顧性隊列研究的方法，以2015—2017年于天津醫科大學總醫院肺部腫瘤外科住院期間實施“病灶手術切除”的1256例患者為研究對象，以紫龍金暴露作為分組因素，以手術出院后至2017年12月31日間的再次住院（即接受包括化療在內的后續治療方案）作為終點事件，統計分析患者性別、年齡、手術情況、住院情況、紫龍金用藥醫囑以及出院轉歸相關情況，探討紫龍金暴露組與非暴露組患者的臨床特點和轉歸診療過程是否具有顯著性差異，并對暴露組患者的用藥醫囑的依從性進行分析。患者再住院的比例方面，暴露組為71.79%，顯著高于非暴露組的29.32%。在連續服用4個療程（8個月）紫龍金片后，暴露組中仍有112名患者堅持于本院取藥進行治療，占全部暴露組人數的95.72%。經Logistic回歸分析驗證顯示，紫龍金暴露與相對更晚的臨床分期以及更復雜的后續診療計劃相關（OR＝4.343），提示無人為因素干預下暴露組對紫龍金用藥的自主選擇性和堅持服藥傾向性均較高。堅持使用紫龍金片治療對暴露組患者的術后后續治療和提高生活質量方面，具有一定程度的積極影響和保護性作用。

紫龍金；真實世界研究；肺部腫瘤；手術切除；電子病歷；再入院；依從性

病歷是醫務人員在醫療活動過程中形成的文字、符號、圖表、影像、切片等資料的總和，也是重要的臨床研究資料。隨著電子病歷系統的逐漸普及，在現代信息技術和軟件工具的支持下，對大規模電子病歷數據的重新整理和利用成為可能。相對于前瞻性的干預性研究，基于電子病歷數據的回顧性研究成本較低，也更加能夠反映臨床真實情況。同時，由于電子病歷數據記錄的初衷是為了臨床診療和醫政管理需要，在用于研究目的時，混雜因素和偏倚的控制較為困難[1]。

具體到特定的疾病領域，由于臨床診療特點各有不同，電子病歷數據應用范圍和方法值得進一步探討。當前在肺部腫瘤外科領域，基于電子病歷數據的研究經驗較少，本研究以中成藥紫龍金片為例，對天津醫科大學總醫院肺部腫瘤外科2015—2017年住院電子病歷進行了初步整理和回顧性分析，進而對紫龍金片與肺部腫瘤手術患者出院轉歸的相關性進行初步探討。肺癌在中醫學中歸為“肺積”“息賁”“咯血”“胸痛”等范疇。其病機歸納起來主要是由于正氣虛損、陰陽失衡、邪氣踞之、肺臟功能失調，導致氣機不利、血行瘀阻、津聚為痰、痰凝毒聚、膠固成瘤。紫龍金片組方中黃芪、當歸為君藥，益氣養血；白英、丹參、龍葵、半枝蓮為臣藥，有清熱解毒的作用；蛇莓、郁金理氣化瘀，為佐藥。諸藥合用，達到益氣扶正、清熱解毒、化瘀祛痰之功效。多項研究表明[2-5]，紫龍金片可應用在小細胞肺癌、肺癌術后、肺癌同步放化療等，具有調節免疫、改善生活質量、減毒增效、延長生存期的作用。

天津醫科大學總醫院信息系統（hospital information system，HIS）于2015年正式開始啟用，2015年以前的患者住院信息和相關數據無法通過電子病歷系統獲得。同時，由于患者住院次數不一，病歷數據涵蓋的患者病程各不相同，僅依靠電子病歷數據無法確定所有患者的死亡結局。因此在分析過程中，選擇對患者單次住院的情況進行分析，包括單次住院的住院時間、出院時情況、31 d內再住院計劃（可能接受化療的計劃）、總住院費用、住院期間搶救、手術、進ICU以及輸血的情況等。患者電子病歷資料的獲取與分析統計均授權于天津醫科大學總醫院倫理委員會。

1 資料與方法

本研究從天津醫科大學總醫院HIS系統中檢索了符合要求的2015年1月1日—2017年12月31日的肺部腫瘤外科全部住院患者信息，并提取了這些患者全部住院電子病歷醫療數據。記錄病歷數據的人員包括住院醫師或醫學研究生，也包括一些高年資醫師。

1.1 研究對象

本研究以在住院期間實施手術的肺癌患者為主要研究對象。研究對象的識別通過病歷首頁信息進行篩選。具體操作為在HIS系統中篩選規定的時間范圍內就診的住院患者，抓取點為住院患者的病案首頁。關鍵詞如下：（1）西醫主診斷：“肺”＋“腫瘤”；“肺”＋“癌”；“小細胞”；“大細胞”＋“癌”；“大細胞”＋“腫瘤”；“氣管”＋“腫瘤”；“氣管”＋“癌”；“占位”＋“肺”；（2）西醫主診斷：“腫瘤”AND西醫全部診斷：“肺”；（3）西醫主診斷：“癌”AND西醫全部診斷：“肺”；（4）西醫主診斷：“姑息性”AND西醫全部診斷：“肺”。

患者實施手術的信息依據病例首頁的診斷信息確認，考慮到在住院病歷記錄時置管引流、氣管鏡活檢及CT引導下穿刺活檢等有創操作均可能作為手術記錄，為確保定位到真正對肺部腫瘤實施干預的患者，在病歷篩選時選出診斷信息中包含“切除”的病例，以排除僅實施了氣管鏡下活檢等診斷性有創操作的患者。

1.2 暴露因素定義

本研究以電子病歷醫囑信息作為暴露分組依據，醫囑中出現紫龍金長期或短期醫囑應用的住院病例定義為暴露組，其他住院病例定義為非暴露組。

1.3 統計分析方法

以紫龍金暴露作為分組因素，采用檢驗、2檢驗等比較暴露組與非暴露組患者之間性別、年齡、手術情況、住院情況以及出院轉歸相關情況的差別。并以手術出院后實際再次住院作為終點事件，對暴露因素和其他可能的影響因素，采用Logistic回歸進行多因素分析，探討與再次住院相關的因素。本研究采用的所有檢驗均為雙尾，檢驗水平為0.05。統計分析過程采用SAS 8.2 for Windows完成。

2 結果

2.1 入選病例情況

本研究獲得2015—2017年肺部腫瘤住院患者病歷首頁數據3114例，在此基礎上篩選出住院期間實施手術切除肺占位的病例患者1256例，其中暴露組117例，非暴露組1139例，平均年齡（60.50±11.28）歲，男性734例，女性522例。暴露組患者與非暴露組患者年齡差異無顯著意義，但暴露組男性患者74.36%，顯著高于非暴露組的56.80%，并且暴露組中臨床分期為IB以上的患者所占比例為98.29%，顯著高于非暴露組的9.04%。見表1。

表1 入選病例人口學資料組間比較

2.2 患者實施手術的情況

在患者進行的手術類型中，暴露組患者接受手術方案的難度及復雜程度顯著高于非暴露組，其中暴露組患者進行的淋巴結清掃比例為51.28%，顯著高于非暴露組為36.44%。而非暴露組有72.78%的患者實施胸腔鏡（包含胸腔鏡輔助小切口）手術，26.69%的患者實施肺葉楔形切除術，擬定的手術方案難度整體相對暴露組均較低。見表2。

表2 患者實施手術情況組間比較

2.3 患者住院總體情況

暴露組平均住院時間為21.26 d，顯著高于非暴露組的19.00 d。但2組患者在住院期間搶救、進入ICU、實施輸血、住院總費用等方面均無統計學差異差異。見表3。

2.4 患者出院轉歸情況

暴露組與非暴露組在出院轉歸方面差異無統計學意義，但暴露組患者后續診療方案復雜程度顯著高于非暴露組患者。暴露組有48.72%的患者記錄了31 d內的再住院計劃（可能接受化療等后續治療計劃），顯著高于非暴露組的13.59%。以患者出院后至2017年12月31日再次在本院腫瘤外科住院的情況確認實際再次住院的發生，即包括化療在內的后續治療方案的實施比例，暴露組為71.79%，顯著高于非暴露組的29.32%。見表4。

表3 患者住院情況組間比較

2.5 對患者再次住院的多因素回歸分析

考慮到暴露組與非暴露組患者在諸多方面存在顯著差異，以患者實際再次住院作為因變量，以患者性別、年齡、所行手術術式（胸腔鏡下肺葉部分切除、淋巴結清掃）、臨床分期、31 d內再住院計劃（可能接受化療計劃）、住院時間和紫龍金暴露作為自變量進行Logistic回歸分析，結果（表5）顯示，除性別、年齡以外的其他因素對再次住院的結局都具有統計學意義。其中實施單純局部肺部分切除（胸腔鏡肺野楔形切除）的患者，出院時有31 d再住院計劃，即后續可能化療計劃的人數所占比例較小。而進行了淋巴結清掃、住院時間較長的患者，出院時有31 d再住院計劃（后續可能化療計劃）所占比例較大。

表4 患者出院轉歸情況組間比較

表5 患者再次住院的多因素Logistic回歸分析結果

2.6 暴露組患者的醫囑遵從性分析

結合上述結果，考慮到暴露組和非暴露組患者在肺癌臨床分期、年齡、患者自身基礎疾病、可能接受化療比例、后續診療難度等方面具有顯著差異。暴露組患者肺癌臨床分期較非暴露組晚，暴露組患者中接受手術治療較非暴露組更徹底，術后管理以及后續診療方案均較非暴露組更復雜，接受化療的患者比例也較非暴露組更多。基于真實世界研究，出院后患者對后續治療方式的自主選擇性不作更多的引導和干預。本研究通過對患者醫囑中所有紫龍金用藥進行分析，探討患者在無人為因素干預下暴露組對紫龍金用藥的自主選擇性和堅持服藥傾向性。統計暴露組患者門診或病房取藥記錄，暴露組患者共117例，遵囑服用紫龍金片2個療程（4個月）后，仍有115例（98.29%）堅持于本院取藥；服用4個療程（8個月）后，仍有112例（95.72%）堅持于本院取藥進行治療。見表6。

3 討論

紫龍金片是天津中新藥業集團股份有限公司隆順榕制藥廠生產的醫保乙類用藥，主要用于氣血兩虛證原發性肺癌化療者，癥見神疲乏力、少氣懶言、頭昏眼花、食欲不振、氣短自汗、咳嗽、疼痛等。一項納入6個研究，合計346例患者的Meta分析顯示，紫龍金配合化療與對照組比較，能提高腫瘤療效、提高患者生存質量、改善中醫證候、提高NK細胞活性和白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）水平，還可以減輕化療引起的惡心嘔吐、腹瀉、皮疹等不良反應[6]。對于腫瘤手術患者，有研究提示紫龍金具有改善肝癌患者術后體液和細胞免疫功能的作用，對提高遠期療效和生存率具有一定的臨床價值[7]。

表6 暴露組患者的紫龍金遵醫囑分析結果

本研究基于電子病歷數據，對紫龍金在肺部腫瘤患者術后長期的治療效果進行了初步的探索。采用回顧性隊列研究的方法，將患者手術出院后至2017年12月31日再次住院（即接受包括化療在內的后續治療方案）作為終點事件，以電子病歷醫囑信息作為暴露分組依據。結果顯示，再次在本院腫瘤外科住院的情況確認實際再次住院的發生，即包括化療在內的后續治療方案的實施比例，紫龍金暴露組為71.79%，顯著高于非暴露組的29.32%。Logistic回歸分析結果顯示除紫龍金暴露與較高的再住院機會相關以外（OR＝4.343），進行了淋巴結清掃、住院時間較長、出院時有31 d內再住院（可能接受化療）計劃的患者再住院的機會更大，而實施胸腔鏡下手術以及肺葉部分切除的患者再住院幾率較低。考慮到暴露組實施淋巴結清掃的根治性手術的比例較高，而實施胸腔鏡下肺葉楔形切除的比例較低，提示紫龍金暴露組患者病情很可能較重且復雜程度更高，且后續診療計劃也更加完善和復雜。對患者的紫龍金用藥醫囑進行統計分析，在連續服用4個療程（8個月）紫龍金片后，仍有112名暴露組患者堅持于本院取藥進行治療，占全部暴露組人數的95.72%，反映了暴露組患者在無人為因素干預下對紫龍金用藥的自主選擇性和堅持服藥傾向性均較高，由此可見紫龍金片在對病情和診療計劃均更復雜的暴露組患者的術后后續治療中具有一定程度的積極影響，在提高患者后續的生活質量方面，也起到一定程度的保護作用。

基于真實世界研究背景，本研究在反映紫龍金臨床上的真實應用情況和患者的依從性方面具有較大優勢，但本研究也受到相關因素的限制，主要包括以下2個方面。

（1）干擾因素對實驗結果的影響在真實世界研究背景下很難避免。①除參考用藥指南外，醫生對患者病情的直接主觀評估對是否用藥的影響不可忽視。本研究納入暴露組和非暴露組的患者在性別和疾病分期的差異具有統計學意義，客觀上反映出肺癌的常發人群以及醫生對患者疾病分期的評估對后續分組標準產生影響。若想減輕這種差異使2組基線保持均衡，在后續研究中應通過進一步擴大樣本量和制定完善的用藥指南，并嚴格遵守來進一步實現。②本研究臨床終點定義為在本院的再次住院，這一事件可以通過電子病歷數據明確，但無法確認患者院外就診的情況，導致患者再次住院的原因有很多，并不一定能夠準確反映患者的病情變化。此外，在腫瘤臨床研究中，以患者死亡作為臨床終點更能體現臨床干預的效果，但這一數據無法在醫院獲取，需要通過對患者的隨訪或戶籍信息獲取。但由于腫瘤疾病的特殊性，如果沒有前期研究招募過程，對住院患者及其家屬的隨訪較為困難[8]。目前通過第3方渠道獲取患者死亡信息的途徑也不夠通暢，這些都限制了住院腫瘤患者的死亡結局評價實施。

（2）電子病歷系統對患者信息的抓取不夠精準。僅僅依靠電子病歷數據定義暴露，無法完整地獲得患者在外院開具藥物以及實際服用的情況。此外，由于本院HIS系統對住院患者和門診患者使用了不同的身份識別編碼體系，無法實現將門診用藥信息與住院醫囑用藥信息鏈接，因此本研究對暴露的定義存在較大的缺陷，也無法實現對暴露的劑量進行進一步評估。由于電子病歷中對手術情況等僅有文本記錄，未進行結構化，因此本研究中對相關影響因素的提取是通過對文本字段的識別來進行。在傳統的對紙質病歷的回顧性研究中，涉及病例數較少的情況下，對重要影響因素的確認常常由研究者手工整理。但在目前HIS系統導出樣本量相對較大、病歷數據較多的情況下，通過程序識別可能更為現實。但由于電子病歷記錄數據往往涉及時間周期較長，記錄人員較多，病歷書寫質量和規范性無法保證[9]（持續改進圍手術期電子病歷質量的調查研究）。這些都會給臨床關鍵信息的電子化提取造成困難，導致信息提取不完整甚至錯誤的情況發生。考慮到本研究中臨床終點定義、藥物暴露以及混雜因素識別提取過程中存在的缺陷，紫龍金暴露與手術后較高的再次住院率質檢的相關性存在明顯局限，需要設計和實施前瞻性的研究進一步明確。

本研究從減少偏倚、提高準確性方面對基于電子病歷的真實世界研究進行了思考。由于以電子病歷為典型代表的常規衛生數據（routinely-collected health data）相比臨床試驗數據更能體現“真實世界”中的現實狀況，對相關數據再次利用以獲得“真實世界證據”的研究在國際范圍內受到越來越多的重視[10]。目前FDA已經明確將“真實世界證據”用于進行擴大適應癥的批準[11]，并發布了監管過程中使用和接受電子病歷數據的指南[12]。以手術為典型干預手段的外科領域，實施嚴格意義上的隨機對照試驗往往不具備可操作性[13]。充分利用日常積累的臨床數據開展研究不僅有助于推動外科臨床一線的科研工作，也能夠從真實世界研究的角度對已有的隨機對照研究結果進行補充[14]。

電子病歷數據記錄的初衷是滿足臨床診療需要，從科學研究的視角來看，其數據產生、獲取、記錄、處理的過程中都可能引入偏倚[1]。在使用電子病歷數據開展研究時，除了對終點事件、暴露因素的定義以及混雜因素的識別和提取，數據完整性的局限、病歷書寫質量和規范性等，都需要在研究設計中充分考慮并有效應對。作為真實世界研究重要類型，對電子病歷數據的分析如果能夠克服目前存在的患者隨訪或戶籍死亡數據獲取困難，通過第3方數據（如戶籍死亡信息、醫保數據）加以配合補充，可能獲得更加有價值的研究結果。同時，對電子病歷數據再利用需求的日益增長，也體現了日常病歷記錄質量和規范的重要性。對于臨床科室，做好前瞻性的重點研究方向的長遠規劃，結合科研規范病歷書寫，提升病歷質量，將有助于后期研究的開展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Correlation analysis of Zilongjin Tablet and treatment and prognosis of patients with lung tumor surgery based on electronic medical record

BAO Han-xuan, LIU Jing-hao, LIU Chao,LI Xin, LIU Ming-hui, DONG Ming, CHEN Gang, CHEN Jun

Department of Lung Cancer Surgery, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin 300052, China

To preliminarily explored Zilongjin Tablet (紫龍金片) in the long-term therapeutic effect of patients with lung tumors after operation under the background of real-world research based on the electronic medical record data.According to the method of retrospective cohort study, total of 1256 patients who received“surgical resection of lesions” during their hospitalization in the Department of Pulmonary Tumor Surgery of Tianjin Medical University General Hospital from 2015 to 2017 were selected as the research subjects.Zilongjin Tablet exposure was taken as the grouping factor, and the rehospitalization (i.e.receiving follow-up treatment including chemotherapy) from discharge to December 31, 2017 was taken as the end event.The patient’s gender, age, operation, hospitalization, Zilongjin Tablet medication orders and discharge outcomes were statistical analyzed.To explore whether there were significant differences in the clinical characteristics, prognosis and diagnosis and treatment process between Zilongjin Tablet exposed group and non exposed group.The compliance of medical advice for the patients in the exposed group was analyzed.The proportion of rehospitalization in the exposed group was 71.79%, which was significantly higher than the non exposed group (29.32%).After taking Zilongjin Tablets for four consecutive courses (eight months), 112 patients in the exposure group still insisted on taking Zilongjin Tablets in Tianjin Medical University General Hospital for treatment, accounting for 95.72% of the total number of patients in the exposure group.In addition to showing that Zilongjin Tablets exposure was related to relatively later clinical stages and more complex follow-up diagnosis and treatment plans (OR = 4.343), it was suggested that without human intervention, the exposure group had higher self selectivity and adherence to Zilongjin Tablets medication were verified by Logistic regression analysis.The persistent use of Zilongjin Tablets has a certain degree of positive influence and protective effect on the postoperative follow-up treatment and improvement of life quality of patients in the exposed group.

Zilongjin Tablet; real-world study; lung cancer; resection; electronic medical record; rehospitalization; compliance

R285.64

A

0253 - 2670(2021)22 - 6962 - 06

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.22.022

2021-06-13

“十三五”國家新藥科技重大專項（2019ZX09734001）

包晗軒（1995—），男，碩士研究生，，從事肺部腫瘤臨床相關研究。Tel: 18202292774 E-mail: hanxuani@outlook.com

通信作者：陳 軍 E-mail: huntercj2004@yahoo.com

[責任編輯 潘明佳]