不同黃體支持方案在自然周期凍融胚胎移植中的臨床療效及成本分析

徐金，王忠清，鄭葉，崔文娟，王慧丹，盛燕，李秀芳*

(1.山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院，濟(jì)南 250021；2.濟(jì)南金齡健康護(hù)理院，濟(jì)南 250000)

近年來，凍融胚胎移植(FET)技術(shù)在各國輔助生殖中心已經(jīng)廣泛應(yīng)用，其在提高累計妊娠率、預(yù)防卵巢過度刺激綜合征(OHSS)等方面發(fā)揮著積極作用。大多數(shù)生殖中心在FET周期中進(jìn)行常規(guī)黃體支持，但黃體支持藥物的選擇、劑量、劑型等尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。有研究表明，恰當(dāng)?shù)狞S體支持治療可以明顯提高FET的妊娠率及活產(chǎn)率[1-3]。目前，常用的黃體支持給藥方式主要有肌肉注射、經(jīng)陰道用藥和口服用藥3種方式[4-5]，采用黃體酮針劑、黃體酮陰道緩釋凝膠、地屈孕酮等藥物進(jìn)行黃體支持的療效得到廣泛認(rèn)可。但肌肉注射黃體酮，容易引起局部紅腫硬結(jié)、無菌蜂窩組織炎，甚至產(chǎn)生細(xì)菌感染、形成膿腫或破潰等，給患者帶來了較大痛苦；而陰道用藥，藥物殘渣較多，部分患者由于用藥不潔發(fā)生細(xì)菌或霉菌感染[6]；因此口服用藥成為最常用的給藥方式。目前關(guān)于口服微粒化黃體酮膠囊在FET中的應(yīng)用國內(nèi)外鮮有報道。益瑪欣是天然微粒化黃體酮膠囊，本研究擬通過對自然周期FET助孕中口服黃體酮膠囊(益瑪欣)與口服地屈孕酮(達(dá)芙通)兩種不同黃體支持方案進(jìn)行比較，探討這兩種方案對自然周期FET臨床結(jié)局的影響及成本差異，以期為尋找成本-效果比更優(yōu)的黃體支持方案提供參考。

資料與方法

一、研究對象及分組

回顧性分析2017年7月至2020年10月在山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院行自然周期FET助孕治療的不孕患者(共6 840個治療周期)的臨床資料。不孕因素包括輸卵管因素、子宮內(nèi)膜異位癥、男方因素及其他原因不孕等。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡21～43歲；(2)月經(jīng)周期規(guī)律、既往排卵正常；(3)排卵日子宮內(nèi)膜厚度≥7 mm；(4)移植1～2枚凍融復(fù)蘇后優(yōu)質(zhì)囊胚。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)促排卵周期、替代周期行內(nèi)膜準(zhǔn)備的FET患者；(2)輸卵管積水未處理者；(3)既往有2次以上生化妊娠流產(chǎn)或因早期自然流產(chǎn)等不良孕史行胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)者。

根據(jù)黃體支持方案不同，分為口服黃體酮膠囊組(A組，n=1 693)和口服地屈孕酮組(B組，n=5 147)。

二、研究方法

1.FET：在月經(jīng)周期第10～12天開始行陰道B超檢查監(jiān)測卵泡發(fā)育，排卵日開始給予口服黃體酮膠囊(益瑪欣，浙江仙琚制藥)或地屈孕酮(達(dá)芙通，雅培，荷蘭)，排卵5 d后在超聲引導(dǎo)下行FET，移植1～2枚復(fù)蘇的優(yōu)質(zhì)D5或D6囊胚。

2.黃體支持方案：A組：口服黃體酮膠囊(益瑪欣，規(guī)格50 mg×20粒，價格27.31元/盒)，排卵日開始給予100 mg口服，tid，移植后12 d檢測血清β-HCG，若未孕則停藥；若妊娠則繼續(xù)服用，至孕8周時減為100 mg，bid，孕9周減為100 mg，qd，至孕10周停藥。B組：口服地屈孕酮(達(dá)芙通，規(guī)格10 mg×20片，價格108元/盒)，排卵日開始給予10 mg口服，tid，移植12 d后若未孕則停藥；若妊娠則繼續(xù)服藥，至孕8周時減為10 mg，bid，孕9周減為10 mg，qd，至孕10周停藥。

3.成本-效果分析：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的成本是指進(jìn)行預(yù)防、診斷或治療等項目所耗費的全部資源價值，它包括了直接成本、間接成本和隱性成本[7]。在本研究中，因間接成本與隱性成本難以統(tǒng)計，故將其忽略，只計算直接成本。直接成本主要以花費的醫(yī)療成本為主，主要包括醫(yī)藥費、檢查費、移植費等，又因本研究病例均為FET患者，檢查費、移植費幾乎相同，所以此次僅計算FET周期內(nèi)的藥物成本。本研究中所涉及藥品價格以山東省2019年中標(biāo)價計算。成本-效果分析采用的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指標(biāo)為成本-效果比，即單位效果所花費的治療成本。本研究中成本-效果比，即獲得每單位(1%)臨床妊娠率需要消耗的黃體支持費用值。

4.復(fù)蘇囊胚評判標(biāo)準(zhǔn)：囊胚評分標(biāo)準(zhǔn)采用Gardner分級標(biāo)準(zhǔn)[8]，根據(jù)囊胚腔擴(kuò)張程度分為1～6期。3～6期囊胚需對內(nèi)細(xì)胞團(tuán)和滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞進(jìn)行評分，內(nèi)細(xì)胞團(tuán)評分標(biāo)準(zhǔn)，A：內(nèi)細(xì)胞團(tuán)緊密，細(xì)胞數(shù)量多；B：內(nèi)細(xì)胞團(tuán)松散，數(shù)量較少；C：內(nèi)細(xì)胞團(tuán)數(shù)量極少；滋養(yǎng)外胚層的評分，A：細(xì)胞數(shù)量多，形成緊密排列的細(xì)胞層；B：細(xì)胞數(shù)量少，排列松散；C：滋養(yǎng)外胚層由稀疏的細(xì)胞組成。本中心將評分≥4BC的囊胚定義為優(yōu)質(zhì)囊胚，移植1～2枚復(fù)蘇的優(yōu)質(zhì)D5或D6囊胚。

5.妊娠判斷及監(jiān)測：移植后12 d檢測血清β-HCG，若β-HCG<10 U/L定義為未妊娠；β-HCG≥10 U/L定義為HCG陽性；移植28～32 d進(jìn)行陰道超聲檢查，超聲下見宮腔內(nèi)妊娠囊或流產(chǎn)物中見絨毛組織或?qū)m腔外見妊娠囊者診斷為臨床妊娠；孕12周前流產(chǎn)診斷為早期流產(chǎn)；妊娠持續(xù)到≥20周為繼續(xù)妊娠。

6.觀察指標(biāo)：(1)主要觀察指標(biāo)指臨床妊娠率、成本-效果比。臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；成本-效果比=黃體支持費用/臨床妊娠率×100。(2)次要觀察指標(biāo)包括胚胎種植率、異位妊娠率、早期流產(chǎn)率、繼續(xù)妊娠率。胚胎種植率=孕囊數(shù)/移植胚胎數(shù)×100%；多胎妊娠率=多胎妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；早期流產(chǎn)率=早期流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；異位妊娠率=異位妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；繼續(xù)妊娠率=繼續(xù)妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組患者一般資料比較

兩組患者的移植年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、不孕類型、基礎(chǔ)卵泡刺激素(bFSH)、基礎(chǔ)黃體生成素(bLH)、基礎(chǔ)雌二醇(bE2)、促甲狀腺激素(TSH)、抗苗勒管激素(AMH)水平、各不孕因素占比、IVF及ICSI比例均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較[(-±s)， M(P25，P75)，n(%)]

二、兩組患者囊胚移植情況比較

兩組患者的排卵日子宮內(nèi)膜厚度、移植D5及D6囊胚占比、可用囊胚數(shù)、平均移植囊胚數(shù)、平均移植次數(shù)比較均無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者囊胚移植情況比較[(-±s)，n(%)]

三、兩組患者的妊娠結(jié)局比較

兩組患者的臨床妊娠率、胚胎種植率、多胎妊娠率、異位妊娠率、早期流產(chǎn)率、繼續(xù)妊娠率比較均無顯著性差異(P均>0.05)(表3)。

表3 兩組患者妊娠結(jié)局比較(%)

四、兩組患者的成本-效果比

兩組患者黃體支持藥物費用比較，A組藥品成本為409.65元，B組藥品成本為810.00元。由于A組成本低，將A組作為參照，B組與其進(jìn)行成本-效果分析，統(tǒng)計分析得出，兩組的臨床妊娠率相似，A組的成本-效果比顯著優(yōu)于B組(P<0.05)(表4)。

表4 兩組患者成本-效果

討 論

FET成功的關(guān)鍵是胚胎解凍移植的時間和內(nèi)膜準(zhǔn)備的同步性。對于月經(jīng)周期規(guī)律的患者，自然周期監(jiān)測卵泡方便，而且避免了使用外源性的激素，排卵后子宮內(nèi)膜種植窗符合自然生理狀態(tài)的變化，有利于胚胎種植[9]。雖然自然周期有優(yōu)勢卵泡的發(fā)育，排卵后有黃體存在，但大部分患者對于FET后不用黃體支持藥物還是存有顧慮的。Bjuresten等[2]的研究表明自然周期FET給予黃體支持是有必要的，可以提高活產(chǎn)率。Kim等[10]的研究也證實了自然周期FET進(jìn)行黃體支持降低了流產(chǎn)率，提高了活產(chǎn)率。3.7%～20%的不孕患者存在黃體功能不全，在正常排卵不孕癥患者中有近8.1%的患者存在黃體功能不全[11]。所以本中心在自然周期FET中進(jìn)行常規(guī)黃體支持，以提高活產(chǎn)率。

目前對于黃體支持治療的藥物劑型、給藥方式以及聯(lián)合用藥對妊娠結(jié)局的影響尚未形成一致的結(jié)論和共識[12-13]。本研究是在自然周期FET中，采用口服黃體酮膠囊或口服地屈孕酮進(jìn)行黃體支持，探討兩種黃體支持方案的臨床效果，以期為黃體支持的臨床應(yīng)用提供參考。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的臨床妊娠率、胚胎種植率、多胎妊娠率、異位妊娠率、早期流產(chǎn)率及繼續(xù)妊娠率均無統(tǒng)計學(xué)差異。黃卡立等[14]研究表明，新鮮胚胎移植周期中口服黃體酮膠囊(益瑪欣)與口服地屈孕酮(達(dá)芙通)進(jìn)行黃體支持的妊娠結(jié)局差異無統(tǒng)計學(xué)意義。方穎等[15]研究表明單獨應(yīng)用黃體酮針劑、黃體酮膠囊(益瑪欣)聯(lián)合黃體酮軟膠囊(安琪坦)和地屈孕酮聯(lián)合黃體酮軟膠囊(安琪坦)3種不同的黃體支持方案，在激素替代周期FET中臨床妊娠率、胚胎種植率、早期流產(chǎn)率均無統(tǒng)計學(xué)差異。目前黃體酮膠囊(益瑪欣)在自然周期FET中的應(yīng)用效果尚無相關(guān)文獻(xiàn)報道。

黃體酮膠囊和地屈孕酮都是口服制劑，患者服用方便，不良反應(yīng)少，依從性好[16]。口服黃體酮膠囊是一種天然微粒化黃體酮，口服吸收就可使血藥濃度得到良好的維持，藥效明顯，安全便捷，且目前尚無有胚胎致畸作用的報道[17-19]。雖然既往研究提示口服黃體酮容易導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)嗜睡、頭暈等不良反應(yīng)[20]，但益瑪欣為黃體酮硬膠囊，采用了固體分散體聯(lián)合超微粉化技術(shù)，內(nèi)容物為固體粉末，不含花生油等油性成分，減少了油性輔料造成的頭暈、惡心以及過敏反應(yīng)。本研究中A組(口服黃體酮膠囊組)1 693個FET周期中，目前的服用劑量尚無患者出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。地屈孕酮是孕酮立體異構(gòu)體，安全性較高，但是不能通過血液檢測其血藥濃度[21]。從經(jīng)濟(jì)學(xué)的方面分析，成本-效果比能夠為臨床合理用藥提供科學(xué)的依據(jù)，保證患者的用藥有效性和經(jīng)濟(jì)性。成本-效果分析是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中最基本的評價方法，因這種方法的效果均來源于臨床指標(biāo)，較易獲取，故得到廣泛使用。成本-效果分析的目的是平衡成本與效果，在二者之間尋找一個最佳的結(jié)合點[22]。本研究中，口服黃體酮膠囊組的藥品成本顯著低于口服地屈孕酮組，且這兩種黃體支持方案用于自然周期FET的妊娠結(jié)局無明顯差異。雖然相較于IVF-ET的整體費用，采用黃體酮膠囊還是地屈孕酮成本-效果比實際差異不大，但是對于經(jīng)濟(jì)能力差、生活較困難的患者，盡量減少醫(yī)療費用、減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也是患者所渴望的，因此口服黃體酮膠囊也不失為一種適宜的選擇。

綜上所述，在自然周期FET周期中，口服黃體酮膠囊與口服地屈孕酮相比，兩種黃體支持方案均具有用藥便捷、患者依從性好等優(yōu)點，且二者可達(dá)到相似的臨床結(jié)局。從兩種黃體支持方案的成本-效果比分析，口服黃體酮膠囊更具成本-效果優(yōu)勢。由于不同患者存在個體差異，因此臨床工作中應(yīng)綜合考慮并結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)情況來選擇不同的黃體支持方案。且本研究為單中心回顧性研究，研究結(jié)果可能有一定偏倚，后續(xù)需要多中心聯(lián)合的前瞻性隨機(jī)對照試驗加以驗證，以期為臨床應(yīng)用提供更科學(xué)的依據(jù)。