細胞自噬在細胞中的作用概述

>>>于美佳 侯春妹

細胞自噬最早提出于20 世紀60 年代，當時研究者首次觀察到，細胞會將胞內成分包裹在膜中形成囊狀結構，將它們運輸到溶酶體降解并回收利用部分降解產物。20 世紀90 年代，大隅良典利用面包酵母篩選了細胞自噬的關鍵基因，并進一步闡釋了酵母細胞的自噬機理。細胞自噬分子機理的發現增進了人類對細胞生理調控機制的理解，并為人類研究和治療多種疾病提供了理論依據和技術支持。

一、細胞自噬的概念

細胞自噬又稱細胞自食，是指在細胞自噬相關基因的調控下，依賴于溶酶體（或酵母液泡）的胞內降解途徑。它通過自噬體將需要降解的物質包裹，運送到溶酶體（或酵母液泡）中，利用其酸性水解酶將物質降解。細胞自噬普遍存在于真核細胞中。生物體為了維持細胞內部環境的動態平衡，需要不斷降解功能異常的細胞結構及物質，如各種受損的細胞器、錯誤折疊的蛋白質等，同時合成、組裝新的細胞結構物質。通常，壽命較短的蛋白質通過泛素——蛋白酶體系進行降解；而壽命較長的蛋白質及細胞結構則通過細胞自噬途徑，由溶酶體降解。

二、細胞自噬的過程

細胞自噬時首先形成自噬泡。自噬泡是由單層膜凹陷形成的杯狀雙膜，一般由細胞內的線粒體或內質網脫落形成，有時高爾基體和細胞膜也可形成自噬膜。接著，自噬泡將細胞內錯誤折疊的蛋白質和受損的細胞器（如線粒體和過氧化物酶體）等包裹起來，形成自噬體。自噬體隨后與細胞內的溶酶體結合，形成自噬溶酶體。溶酶體內的酸性水解酶將蛋白質和細胞器水解消化，釋放出來的小分子營養物質可供細胞再利用，其它水解產物被排出細胞外（見圖1）。

圖1 細胞自噬的過程

三、細胞自噬的意義

細胞自噬具有自我“清理”的功能，不僅能降解錯誤折疊或聚集的蛋白質，還能降解受損或衰老的細胞器，甚至可以清除細胞內的病原體，維持細胞內部穩態。

細胞自噬是促使細胞存活的自我保護機制。當細胞面臨代謝壓力（如低氧、pH或滲透壓改變、氨基酸等營養物質缺乏）時，細胞通過降解自身物質或細胞結構，為細胞生存提供營養物質供細胞重新利用。例如，在電鏡下可以觀察到，釀酒酵母氮源饑餓時，其液泡中存在大量的自噬體（見圖2）。

圖2 釀酒酵母細胞中的自噬體

四、細胞自噬與細胞凋亡的關系

1.細胞自噬抑制細胞凋亡

正常情況下，細胞經受的環境壓力較小，細胞自噬負責保護細胞，避免細胞凋亡，這主要是通過吞噬損傷線粒體來實現的。線粒體可以決定細胞生存或死亡：當線粒體受損時，其外膜通透性增大，導致一些水解酶釋放到細胞質中，降解細胞內的正常蛋白質，進而誘導細胞凋亡。當線粒體受損信號發出后，細胞內的自噬信號通路被激活，對受損的線粒體進行吞噬并降解，防止細胞凋亡。

2.細胞凋亡抑制細胞自噬

當環境壓力加大或持續過長時，細胞自噬過度降解細胞內的蛋白質和細胞器，導致細胞無法繼續生存，細胞自殺機制就會啟動。與此同時，與細胞凋亡有關的一些蛋白被高度激活，致使幾種重要的自噬蛋白被分解，導致自噬程序處于癱瘓狀態，終止細胞自我保護功能，加速細胞死亡。

3.構建概念模型

根據上述細胞自噬與細胞凋亡的關系，可構建相應概念模型（見圖3）：

圖3 細胞自噬與細胞凋亡關系概念模型

五、細胞自噬與細胞癌變的關系

目前，細胞自噬在腫瘤生成和癌癥發展中的作用還沒有形成廣泛而一致的意見。多項研究結果表明，在腫瘤發生發展的過程中，細胞自噬的作用具有兩重性。

1.自噬抑制腫瘤的作用

大多數研究者認為，細胞自噬是一種對抗細胞癌變的機制。相關的機理可能為：（1）細胞自噬可以清除細胞內衰老、受損的蛋白質及細胞器，從而穩定基因組，減少細胞癌變的可能；（2）細胞自噬可以加強細胞檢驗點的監控作用，進而穩定基因組，減少細胞向癌細胞轉變。

2.自噬的致腫瘤作用

也有相當數量的實驗證據顯示，自噬在多類腫瘤中活躍度較高，例如胰腺導管腺癌、肺癌、中樞神經系統腫瘤、黑色素瘤等。相關機制可能為：在癌細胞中遺傳物質改變，細胞已經被各種腫瘤發生機制所控制，細胞凋亡通路受到抑制。同時，腫瘤生長增殖速度快，一方面細胞代謝需要大量營養，且基因組不穩定也會導致大量錯誤折疊蛋白質生成，這時細胞選擇性地啟動自噬通路，降解錯誤折疊的蛋白質，為細胞提供營養物質；另一方面癌細胞易處于缺氧狀態，缺氧會誘導線粒體被自噬以維持細胞生存。

六、細胞自噬在生物教學中的啟示

新教材引入了細胞自噬的概念，細胞自噬作為研究的前沿領域，高中一線教師對其知之甚少，對細胞自噬和細胞凋亡、癌變之間的關系也不甚清楚。教師應關注最新的研究進展，準確把握知識內涵，將細胞自噬的知識融入相關教學內容中，并以適當的情境強化學生的探究能力。構建概念模型有助于學生對知識的內在聯系進行理解和應用，教師在課堂中也應注重培養學生構建模型的能力，充分發展學生“理性思維”和“科學探究”的生物學科核心素養，促進學生理解生物科學的學以致用，進而更好地服務于日后的學習、生活與工作。