桂枝湯類方治療心系疾病的Meta分析

陳淼，史筱笑，安冬青

1.新疆醫科大學附屬中醫醫院，新疆 烏魯木齊 830099； 2.新疆醫科大學，新疆 烏魯木齊 830054； 3.新疆名醫名方與特色方劑學實驗室，新疆 烏魯木齊 830011

《難經·十四難》云：“損其心者，調其榮衛……心主血脈，心損者，宜調其營衛，使血脈有所資也。”心系疾病基本病機為營衛失和，為虛實夾雜之證，多因虛致實，虛為心陰、心陽、心氣虧虛，實為氣滯、血瘀、痰阻，因此，可通過補陽滋陰、行氣活血、祛痰化瘀等方法調和營衛，使氣血陰陽處于平衡狀態。桂枝湯為調和營衛代表方。目前已有相關研究對桂枝湯類方治療心系疾病進行Meta分析[1-2]，但由于治療方法分散，桂枝湯類方的種類繁多，臨床療效不一，各個研究質量存在一定差異。筆者認為，可將桂枝湯類方看作一個總體，將心系疾病看作一個整體，總結以上Meta分析的不足和經驗，進一步對桂枝湯類方治療心系疾病的臨床療效和不良反應進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 檢索策略運用計算機檢索中國知網、萬方數據庫、中國科技期刊全文數據庫、維普數據、中醫學術網、Pubmed、Cochrane 圖書館、Web of Science數據庫中相關文獻。文獻發表時間為2000年1月至2020年12月。以“心系疾病、冠心病、心肌梗死、胸痹、急性冠脈綜合征、冠脈介入、心悸、心律失常、室性早搏、房顫、房性早搏、心力衰竭、睡眠障礙、不寐、桂枝湯、黃芪桂枝五物湯、柴胡桂枝龍骨牡蠣湯、桂枝甘草龍骨牡蠣湯、瓜蔞薤白桂枝湯、桂枝薤白湯、桂枝茯苓丸、枳實薤白桂枝湯、 Guizhi Decoction、Chaihu Guizhi Longgu Muli Decoction、Guizhi Plus Longgu Muli Decoction、Guizhi-Gancao-Longgu-Muli Decoction、Fuling Guizhi Baizhu Decoction、Guizhi Fuling Decoction、heart diseases、arrhythmia、coronary heart disease、heart failure、palpitation、insomnia”等為檢索詞，檢索方式以主題檢索、全文檢索、關鍵詞檢索為主，將以上檢索詞進行邏輯組合后檢索出文獻，并在引文中篩查相關文獻。

1.2 文獻納入標準①臨床隨機對照研究；②疾病診斷標準符合《中醫內科學》“胸痹、心悸、不寐、心力衰竭”診斷標準；③治療組為單純桂枝湯類方，對照組為單純中藥或西藥治療；④文獻來源于醫學類學術期刊。

1.3 文獻排除標準①研究類型為非臨床隨機對照研究，如病案報道、綜述、動物實驗和非臨床對照試驗等；②治療組為桂枝湯類方方結合西藥、針灸等非單純中藥療法；③研究內容中無相關結局指標。

1.4 結局指標①臨床療效評價；②心電圖ST-T療效評價；③24小時動態心電圖室性早搏數量；④中醫證候積分；⑤焦慮量表評分(self-rating anxiety scale，SAS)、抑郁量表評分(self-rating depression scale，SDS)；⑥匹茲堡睡眠質量指數量表評分(pittsburgh sleep quality index，PSQI)；⑦不良反應。

1.5 文獻質量評價納入的文獻研究類型均為臨床隨機對照試驗，需要課題組中三名不同成員按照Cochrane質量評價項目表的7項條目，分別對所有納入的文獻進行客觀質量評價。評價的7項條目包括：是否為隨機序列產生(選擇偏倚)、是否實施分配隱藏(選擇偏倚)、是否對患者及研究人員采用盲法(實施偏倚)、是否對結果評估人員采用盲法(測量偏倚)，是否存在結果的不完整性(隨訪偏倚)，是否存在選擇性報告(報告偏倚)，其他可能產生偏倚的來源(其他偏倚)，若出現觀點不同，則請教相關專家后決定。每一項的風險評估均包含3個選項：“不明確風險”“高風險”“低風險”。按照標準將文獻質量劃分成A、B、C等級，A級：4項條目評價為低風險，表明納入文獻低度偏倚，文獻質量較高；B級：至少1項條目評價為低風險，表明納入文獻有發生偏倚可能，文獻質量相對一般；C級：無條目符合低風險標準，表明納入文獻發生偏倚可能性大，文獻質量低。

1.6 數據提取整個檢索過程由兩位課題研究人員各自單獨完成，檢索完成后，依據心系疾病的納入及排除標準對文獻進行篩選，剔除不同文獻數據庫中的相同文獻。意見不同時請教專業人員討論后決定。最后對納入文獻進行相關數據的提取。通過醫學文獻王對檢索到的文獻進行管理，提取有效數據，錄入EXCEL表格中，有效數據包括：①納入文獻的基本信息：作者姓名和發表年份；②患者信息：患者樣本量大小、脫落樣本量及其原因、基礎疾病名稱；③干預措施：方藥名稱和用藥療程；④對照措施：治療方法、用法與療程；⑤主要結局指標：本項研究中的臨床有效率為治愈率+顯效率+有效率；⑥次要結局指標：心電圖ST-T療效評價、24小時動態心電圖室性早搏數量、中醫證候積分、SAS、SDS、PSQI、不良反應。

1.7 統計學方法本項研究所納入的數據均通過Cochrane公司的RevMan 5.4程序進行Meta分析。首先對納入的文獻研究采用異質性檢驗，即χ2檢驗，若P>0.05及I2<50%，提示納入的各項研究之間無異質性，選擇固定效應模型進行Meta分析。若P<0.05及I2>50%，提示納入的各項研究存在異質性，找出異質性原因，若無方法學上異質性，可選用隨機效應模型進行分析。本項研究主要采用二分類變量，選擇比值比(odds ratio，OR)選項，效應量用95%置信區間(CI)表示，P< 0.05說明差異有統計學意義。若納入的研究中，結局指標之間有臨床異質性，可以選取亞組分析。若有必要，可以通過敏感性分析檢測所得結局指標的穩定性，用 “漏斗圖”表示發表性偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果依據檢索策略，本項研究初次檢索到2 561篇桂枝湯類方治療心系疾病相關文獻，2 560篇從中國知網、萬方等中文數據庫中檢索得到，1篇從Pubmed數據庫中檢索得到。經過閱讀摘要、排除動物實驗、個案報道和不同數據庫出現的重復文獻等方法，初步納入106篇相關文獻。仔細閱讀全文，因研究方法或結局指標不符合要求又剔除了54篇文獻，最終納入52篇[3-54]相關文獻納入文獻。

2.2 納入文獻情況經過剔除不符合要求文獻后，最終納入的52篇文獻發表年份為2000年至2020年，從圖1可見，相關研究在2018年達到頂峰。

圖1 納入文獻發表情況

2.3 文獻質量評價逐一對納入的52篇臨床隨機對照研究用Cochrane質量評價項目表進行評價后，我們發現有2篇[8，49]可以被評為A等級，其余均為B等級。納入文獻均采用了隨機的方法，有22篇[8，11，17，23，25，28-29，31，34-35，37-39，41，45-46，48，51-54]描述了具體的隨機方法，其中采用隨機數字表法的文獻有18篇[11，17-18，23，25，28-29，31，34-35，37，39，41，45，48，52-54]，僅提出“隨機”二字但未具體描述隨機方法的文獻有30篇[3-7，11-12，12-16，18-19，21，22，24，26-27，30，32-33，36，40，42-44，47，49，50]。僅有2篇[8，49]文獻提到盲法，其余均未提及是否使用盲法。納入的文獻中有3篇[19，35，41]存在病例脫落的情況，數據記錄不完整，出現偏倚可能性較大，將其風險評價為“高風險”。納入的文獻中有10篇[7，11，14，18，21，26，34-35，39，47]結果中未報告預設的研究指標，將其報告偏倚評價為“高風險”。納入52篇文獻均未提及是否使用不透明容器給藥等方式實施分配隱藏，均未提及其他可能出現的偏倚，因此評價為“不明確風險”，具體見圖2、圖3。

圖2 文獻質量評價

2.4 結局指標效果分析

2.4.1 臨床療效分析 有50篇文獻報道了桂枝湯類方對比常規治療心系疾病總體療效情況，其中治療組2 625例，對照組2 468例，以臨床治療有效率為結局指標，分析結果得出治療組與對照組相比，無統計學意義(P= 0.59，I2=0%)，所以選擇固定效應模型進一步分析。桂枝湯類方治療心系疾病的臨床有效率高于常規治療，具有統計學意義(P<0.05)，OR=3.44，95%CI(2.92，4.06)，見圖4。

圖4 臨床療效分析

2.4.2 中醫證候積分分析 對納入的6篇文獻進行中醫證候積分分析，其中治療組302例，對照組304例。經異質性檢驗結果，P=0.18，I2=34%，說明納入文獻的結果間存在中度異質性，但可以采用固定效應模型分析。納入的研究合并后，結果顯示，SMD=-1.03，95%CI(-1.20，-0.86)，Z檢驗：Z=11.81，P<0.000 01，見圖5，說明治療組與對照組證候積分具有統計學意義，桂枝湯類方更能有效緩解心系疾病的各種癥狀。

2.4.3 心電圖ST-T缺血性改變改善情況分析 納入的文獻中，有6篇分析了桂枝湯類方對心電圖 ST-T 缺血性改變的改善情況，其中治療組345例，對照組288例。異質性檢驗結果，P=0.14，I2=40%，說明文獻結果存在中度異質性，但可選用固定效應模型分析。結果顯示，P<0.000 01，OR=2.47，95%CI(1.74，3.51)，見圖6。說明桂枝湯類方較常規治療更能改善心電圖ST-T缺血性改變。

圖6 心電圖ST-T缺血性改變改善情況

2.4.4 24小時動態心電圖頻發型室性早搏數量分析 對納入文獻的其中8篇進行室性早搏數量分析，其中治療組379例，對照組378例。經異質性檢驗結果，P=0.21，I2=27%，說明納入文獻的結果間存在異質性可能低，因此采用固定效應模型分析。由圖7可知，納入的研究合并后，結果顯示，SMD=-0.20，95%CI(-0.35，-0.06)，Z檢驗：Z=2.78，P=0.005，說明桂枝湯類方較常規治療更能降低患者24小時動態心電圖頻發型室性早搏的次數。

圖7 動態心電圖頻發型室性早搏數量分析

2.4.5 心系疾病患者SAS與SDS分析 納入的文獻中有5篇分析了桂枝湯類方對比常規治療后SAS評分和SDS評分改變情況，包含治療組336例，對照組329例。

2.4.5.1 心系疾病患者SAS分析 異質性檢驗結果顯示，P=0.13，I2=43%，表明納入的5項研究結果之間存在中度異質性，可采用固定效應模型分析。由圖8A可知，各項納入研究合并后，結果顯示，SMD=-6.12，95%CI(-6.97，-5.26)，Z檢驗：Z=14.06，P< 0.000 01，提示桂枝湯類方能有效改善患者的焦慮狀態。

2.4.5.2 心系疾病患者SDS分析 異質性檢驗結果，P=0.35，I2=10%，表明納入的5項研究之間存在低度異質性，選用固定效應模型進行分析。由圖8B可知，納入研究合并后結果顯示，SMD=-6.06，95%CI(-6.93，-5.19)，Z檢驗：Z=13.70，P<0.000 01，說明桂枝湯類方能有效改善患者的抑郁狀態。

圖8 患者SAS評分和SDS評分森林圖

2.4.6 不寐患者匹茲堡睡眠質量指數量表評分分析 分析納入文獻中的4篇不寐患者PSQI評分改變情況，其中治療組310例，對照組306例，異質性檢驗結果顯示，P=0.41，I2=0%，表明納入的4項研究結果間不存在異質性，故采用固定效應模型分析。由圖9可知，各項納入研究合并后，結果顯示，SMD=-1.18，95%CI(-1.35，-1.01)，Z檢驗：Z=13.46，P<0.000 01，提示桂枝湯類方能有效改善不寐患者的失眠癥狀。

圖9 不寐患者PSQI評分森林圖

2.4.7 不良反應發生率 有17篇相關研究報告了治療組和對照組不良反應發生率指標，治療組933例，對照組932例，治療組不良反應發生45例，對照組不良反應發生179例。在對文獻質量進行評價后發現，17篇納入的文獻結果間具有中等異質性(Chi2=28.74，df=16，P=0.03，I2=44%)，采用固定效應模型進一步分析后得出，OR=0.22，95%CI(0.15，0.30)，提示桂枝湯類方治療心系疾病的臨床不良反應發生率低于常規治療，結果見圖10。

圖10 臨床不良反應森林圖

2.5 發表偏倚分析針對本文研究的主要指標(臨床有效率)進行發表偏倚分析，見圖11。橫坐標表示比值比(治療組：對照組)，縱坐標表示log(OR)。結果顯示，本次納入的52篇研究分布總體呈正態分布，集中度較高，仍有少量文獻出現偏倚，但總體處于左右對稱的形態，提示納入文獻存在發表偏倚可能性小，最終所得結論可信度較高。

圖11 臨床有效率偏倚分析

3 討論

本研究對桂枝湯類方治療心系疾病的臨床療效及其相關指標進行Meta分析，通過對臨床有效率、中醫證候積分、心電圖缺血性改變、室性早搏次數、焦慮抑郁情況、睡眠質量、不良反應多角度、多方面進行分析，結果發現，桂枝湯類方治療心系疾病的臨床療效良好，在改善中醫證候積分、減輕心電圖ST-T缺血性改變、減少室性早搏數量、改善心系疾病患者的焦慮抑郁情況、改善患者睡眠情況等方面優于常規治療，無明顯不良反應。

本次研究仍存在一定局限性。在檢索過程中發現，關于桂枝湯類方治療心系疾病的高質量臨床研究數量不多，只有18篇文獻采用了隨機數字表法，大多數研究只提及“隨機分組”，但沒有解釋隨機分組的具體步驟，不能推斷納入研究的分組方法的正確與否。由于部分納入研究的治療組與對照組用藥類型不同，無法使用信封或不透明容器給藥，所有文獻均未提及研究過程是否進行分配隱藏，這對結局指標會產生一定影響，對納入文獻的質量產生影響。此外，在歸納總結過程中發現，納入的52篇文獻中，只有2篇提及“盲法”，其余納入文獻均未提及。在研究中，采用單盲或雙盲法可以有效減低研究人員及受試者主觀因素對臨床研究的干擾，并降低研究者與病人之間存在的潛在選擇偏倚，進一步保證研究結果的客觀性和真實性，未提及“盲法”的文章中，研究人員的主觀因素未能有效清除，結局指標的可信度降低，最終的報告可能會發生一定的偏倚。同時，在所有納入的文獻研究中，均欠缺遠期療效的相關檢測指標，這也會對得出結果的可靠性和可信度產生不利影響。雖然最終發表偏倚分析提示本項研究可信度較高，但因納入研究的各項方法尚缺乏完善，發表偏倚依然存在，臨床療效被高估的可能仍然存在。本研究納入文獻相對較多，但均屬于單中心研究，受試者均局限于一個醫院，且樣本量普遍較小，納入文獻地區廣泛程度欠缺，不能規避地區、環境等因素對研究結果的影響，因此需要更多多中心、大樣本量、多地區的高質量臨床隨機對照研究來充實此類Meta分析。針對這些問題，應該對今后的相關隨機對照臨床試驗方案進行嚴格規范，遵守循證醫學原則，建議多采用大樣本量、多中心的隨機雙盲對照研究，進行更高級別的Meta分析。