卒中后情感不穩發生機制的研究進展

王愛民，王憲苓

卒中后情感不穩（post-stroke emotional instability，PSEI）作為卒中后常見的并發癥之一，以出現與精神運動不協調的哭泣、大笑或兼而有之的臨床癥狀為主要表現，不僅影響患者的康復及預后，還會干擾患者的人際關系和社交功能，對日常生活造成顯著的影響[1]。目前對PSEI的研究相對較少，其病理機制仍不明確。本文從生物、心理、社會三個維度就PSEI發病機制研究的最新進展進行闡述，以期為PSEI的臨床診療提供參考依據。

1 PSEI的流行病學特點

PSEI也被稱作假性延髓情緒、情感失禁，主要臨床癥狀為突發的、缺乏明確動機的情緒失控，也可由輕微的、非特異性的刺激觸發，表現為難以抑制的哭泣或者發笑，呈發作性，持續時間數秒到數分鐘不等，多在卒中后數周內發病[2-6]。PSEI患者的情緒表達往往令人難以理解，是區別于卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）或焦慮的另外一種情感障礙。不同的調查報告顯示PSEI的發病率有所不同。一項薈萃分析納入了15項PSEI相關研究，共3391例患者，結果顯示卒中后1個月、1～6個月及6個月后情感不穩的發生率分別為17%、20%和12%[7]。Choi等[8]和Kim等[9]的研究中PSEI的發生率與上述研究相似，但張曉春等[10]的調查中PSEI發生率僅為7.41%，顯著低于上述研究。不同研究中PSEI的發生率不同，原因可能是不同研究中PSEI的診斷標準、評估時間及研究人群的特征存在差異。此外，部分研究還發現PSEI的發生率存在性別和年齡差異，認為年輕患者和女性卒中患者情感不穩的發病率更高[10-11]。究，Kim等[9]還首次發現5-HTTLPR s等位基因與PSEI的相關性是獨立于PSD的，其原因可能是該基因直接增加了PSEI的遺傳易感性，具體機制有待進一步探究。除上述可能機制外，5-HT 2a受體基因的單核苷酸多態性也可能通過調節腦突觸5-HT能信號，介導PSEI的發展[9，15]。

2 PSEI的發病機制

2.1 生物因素

2.1.1 基因多態性 研究表明，個體的基因特征參與了PSEI的發生和發展過程，Choi-Kwon等[12]發現5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）基因（STin2 10/10）的多態性與卒中后3個月PSEI的發生呈正相關，但與急性期PSEI無明顯相關性，其原因可能是基因與環境對PSEI的交互作用在亞急性期更加突出。Kim等[9]則指出5-HT轉運體基因連鎖啟動子區（5-HT transporter gene-linked promoter region，5-HTTLPR）s/s基因型與卒中急性期PSEI有關。首先，研究者認為5-HTTLPR s等位基因降低了5-羥色胺轉運體（5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT）基因啟動子的轉錄活性，導致5-HTT表達和突觸內5-HT能信號的降低，因此，5-HTTLPR s等位基因攜帶者更容易由于卒中引起的5-HT能功能障礙而出現PSEI[9，13]；其次，情緒的產生和調節依賴于完整且廣泛分布的神經網絡，在這個系統中，與情緒和動機密切相關的杏仁核和邊緣皮質在刺激下會產生相應的情緒喚醒投射活動，而攜帶5-HTTLPR s等位基因的個體表現出更強的杏仁核神經元活動，從而表現出病理性的哭笑行為[9，14]；另外，不同于既往研

2.1.2 神經遞質因素 有研究顯示，PSEI的發生、發展與特定腦區損傷相關的神經化學變化密切相關，其中關鍵部位可能是基底神經節區和腦橋。基底神經節區和腦橋存在豐富的5-HT能纖維，這些神經纖維從腦干中縫核上升到邊緣前腦結構，然后通過基底神經節投射到額葉皮層，其受損可造成5-HT水平降低，從而引發PSEI[10，12]。此外，中腦和腦橋區域的5-HT轉運蛋白結合率降低導致神經遞質功能表達障礙，也可促進PSEI的發展[16]。還有研究表明，皮質-邊緣-皮質下-丘腦-腦橋-小腦網絡在情緒表達中也起著重要作用，這個網絡包括特定的大腦、小腦和腦干區域及其多個投射通路，其活動可通過5-HT能、多巴胺能、谷氨酸能和可能的σ受體神經遞質進行系統調節，而這一網絡結構和功能調控機制的中斷可能構成了非自愿情緒表達障礙的發病基礎[17-19]。其他的神經遞質包括多巴胺和谷氨酰胺，可能通過運動皮層對腦干的哭笑中心的調節而發揮作用，而皮質病變導致腎上腺素能系統功能異常對PSEI也有所影響[16，20]。

綜上所述，目前的研究認為，中樞神經系統神經活性物質調控的網絡結構異常與PSEI發生的病理生理學有關，其中5-HT系統功能障礙可能是PSEI發生的主要機制[21]。

2.1.3 病灶分布因素 Wilson[22]從解剖學角度對情感不穩的發病機制進行了進一步的闡釋。他提出哭和笑存在兩種獨立、相互抑制的通路：一種是源自運動皮層的自愿路徑，一種是起源尚待確定的非自愿路徑，這兩種通路都被認為通向位于腦橋上部的“笑哭中心”，該中心負責協調面部呼吸活動，如果病灶損傷上述連接通路，則會導致非隨意性情緒表達的障礙[22]。Wilson還認為額葉損傷也是導致PSEI發生的重要解剖學基礎，隨后的神經影像學研究支持了這一觀點，前額葉區域作為廣泛分散神經回路的重要部分，在杏仁核和內側額下丘腦之間形成反饋回路，接收來自頂葉的主要感覺關聯區域的輸入，同時向腦干和下丘腦發送投射，負責調節情緒表達的自主或無意識成分，受損后可能導致情緒的非自主表達[23-24]。Tang等[3]國內學者指出丘腦（尤其是丘腦前區和旁正中區）微出血是PSEI的獨立預測因子，分析原因如下：丘腦病變可導致丘腦-額葉連接中斷，造成情緒中樞異常，表現為廣泛的行為和情感改變，其臨床特征是突發、無常的哭鬧或者大笑。劉濤等[19]利用MRI探究PSEI的病灶特點，發現腦橋病變也可能參與卒中患者異常情緒表達的調節。此外，多因素分析顯示，前皮層梗死與卒中3個月后PSEI的發生有關[20]。然而，張曉春等[10]的研究卻未發現病變部位與PSEI的相關性，考慮可能是樣本量較小的原因。目前關于PSEI的解剖學機制仍不清晰，需要進一步探究分析。

2.1.4 脂質代謝因素 孫鳴晨等[25]的研究報告顯示，卒中患者TC水平顯著降低，可能與PSEI的發生有關，研究者認為TC異常代謝影響質膜流動性，間接導致5-HT系統功能障礙，從而參與PSEI的發生和發展過程。有研究指出，脂筏上的膽固醇減少不僅可通過調節多巴胺轉運體的構象降低多巴胺在細胞內的攝取，還能影響5-HT1受體的組織及動力學功能參與PSEI過程，且LDL-C水平與PSEI的嚴重程度呈正相關[11，25]。然而，也有研究指出代謝綜合征如高TC水平會影響急性卒中患者的細胞代謝，加重患者的認知功能損害，從而增加PSEI的發生風險[25-26]。脂質水平異常變化對卒中患者情感穩定性存在明顯影響，因此維持正常血脂濃度對降低PSEI風險尤為重要。

2.2 社會因素

2.2.1 人口學因素 研究指出，社會人口學因素如性別、年齡對PSEI也有影響[10]。張曉春等[10]的調查顯示，年齡＜60歲是發生PSEI的獨立危險因素（OR4.000，95%CI1.149～13.924，P=0.029）。有研究同樣發現，患者年齡越低發生PSEI的風險越高，原因可能是神經功能缺失對年輕患者的社會功能影響更大，更易破壞患者的心理防御構建，誘發不良情緒的表達[27-28]。但也有研究并未發現二者的相關性[12]，不同研究的結論不同，可能是樣本選擇、研究目的等指標的異質性所致。

目前性別與PSEI的關系研究也存在不同的結果和結論。有研究顯示，性別作為獨立危險因素對PSEI發展也有影響，相比于男性，女性在發生卒中后更易有哭笑無常等表現[25]，而Brydges等[29]對其做出了解釋，他認為社會應激增加了女性下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸的高反應性，從而導致病理情感的易感性。但也有研究者認為，PSEI的發生不存在性別差異[30]。上述研究結果的差異可能與目前研究的樣本量過小有關，需要進一步探究分析。

2.2.2 社會支持因素 社會支持可以緩解壓力事件對身心健康的負面影響，有利于提高心理彈性[31]。Choi-Kwon等[12]發現缺乏社會支持與卒中亞急性期PSEI發生密切相關。一方面因為患者所獲得的社會支持可能較少，較低的社會支持可能導致患者采取回避型的應對方式，高回避得分的個體具有較低的自我生活導向和消極的自我感知，缺乏專注力和對未來的期待；較高的社會支持不僅可以改變患者應對壓力的策略，逆轉HPA軸的功能障礙，還有利于形成有效的心理彈性，增加治療的信心和樂觀的態度，減少對疾病的污名化與刻板印象，并通過適當的人際關系提高自身的應對能力，建立正確的認知行為觀念，促進情緒自主表達[20，32]。另一方面是因為患者對社會支持資源接受度較差，有些患者排斥物質及情感上的幫助，在獲得良好支持后對其利用度卻比較低，不利于維持健康的心理衛生，也會導致卒中后情感表達障礙[33]。因此，足夠的社會支持、更多的關注以及良好的事件管理對預防PSEI的發生有積極作用。

2.3 心理因素

2.3.1 抑郁因素 目前關于抑郁和PSEI的因果關系存在爭議。多數研究傾向認為PSD和PSEI是獨立存在的[4，9，34]，Kim[34]認為PSD和PSEI共同通路（額葉皮層基底節/內囊腦干通路）的病變引起相似的神經遞質代謝異常，導致二者聯系緊密，但并不代表它們之間存在因果關系，這兩種卒中后情感障礙的病理生理學基礎可能互有重疊，但其實際發生互不影響。然而，國內首次探究PSEI的隊列研究發現，既往抑郁史在PSEI組和非PSEI組的比例分別為23.1%和3.0%，并且在進一步的logistic回歸中發現，既往抑郁史（OR14.246，95%CI1.600～126.833，P=0.017）是PSEI的獨立預測因素[27]。還有研究發現PSEI與PSD共病的發生率為83.33%，Spearman相關分析顯示PSEI與PSD呈正相關（rs=0.305，P＜0.001）[10]。之后，Allida等[1]的臨床研究進一步證實了上述結論。綜上，PSEI和抑郁可以共存或相互影響，但目前還未有充分證據表明PSEI的發病歸因于抑郁。

2.3.2 認知障礙因素 最新的系統綜述顯示，在卒中發病1年內，認知障礙的發病率為38%[35]，其對PSEI的影響也得到了多數研究的認可[36]。王戈鷹等[36]調查PSEI的相關因素時指出，與非PSEI患者相比，PSEI患者中輕度認知障礙更為常見（64.3%vs.32.1%，P=0.001），多因素logistic回歸分析進一步證實了認知障礙是PSEI的危險因素，這一點也得到了張曉春等[10]研究者的支持。研究者認為其機制可能是卒中后認知障礙導致患者接收外界信息、處理加工及情感轉換的連續過程異常，致使患者心理活動難以形成有效的情緒表達，從而促進了PSEI的發生、發展。然而，Tang等[37]提出了相反的觀點，認為盡管PSEI患者存在認知功能損害，但是與情感障礙的嚴重程度并無關聯，但Tang的研究樣本量相對較小，需要進行大數據、多領域的研究來深入探究二者的關系。

2.3.3 易怒傾向因素 有研究報告顯示，易怒傾向在PSEI患者和非PSEI人群中的發生率分別為41.1%和16.1%（P=0.003），多因素分析顯示，易怒傾向是PSEI發生的獨立影響因素[36]。Kim等[38]發現卒中后易怒和PSEI傾向于同時發生，且病灶分布位置相似，推測這兩種癥狀可能均與腦內5-HT能遞質的功能障礙有關。目前關于PSEI的易怒傾向因素研究相對較少，但現有研究提示易怒對PSEI的發展可能存在促進或協同作用，后續需更深入的研究探索。

3 總結

PSEI作為卒中后的重要并發癥并不罕見，但其發病機制尚不明確，可能是由生物因素主導，社會、心理因素共同參與所致。盡管近些年對PSEI的研究不斷深入，但仍處于初步階段，且存在較多問題。第一，目前對PSEI的診斷更多依據臨床表現，缺乏有效的客觀評價工具，若能結合可靠的評估量表，則能顯著減少研究的異質性；第二，PSEI的發病機制處于假說推論階段，尚無可靠的影像學資料或實驗室數據支持，未來應該依靠精準的影像學設備或者檢驗技術探索確切的臨床指標，以指導診治；第三，目前相關研究的目標人群、樣本量、評估方法等存在顯著差異，對PSEI發病機制的分析缺乏統一性，因此有必要開展大規模、多中心的流行病學調查以實現評估的一致性。將來，仍有必要進行臨床干預性研究來探索PSEI的針對性防治，以促進卒中患者的康復進程。