術前系統免疫炎癥指數與胰腺癌患者預后的關系

萬夢園 劉書娟 劉晶晶 崔靜

鄭州大學第二附屬醫院消化內科（鄭州450014）

胰腺癌是一種發病隱匿、進展迅速、治療效果及預后極差的消化系統惡性腫瘤，90%以上為胰腺導管細胞癌。據統計約80%胰腺癌患者因局部進展或遠處轉移喪失手術機會，胰腺癌晚期患者中位生存期僅為6 ~ 9 個月［1］。美國一項研究［2］顯示，20%的胰腺癌手術患者術后復發的概率很大，5年生存率低于5%。預計到2030年，胰腺癌將成為癌癥死亡的第二大因素［3］。近年研究表明，腫瘤的生長、浸潤和轉移等過程依賴于由炎癥細胞、炎癥因子和炎癥信號分子參與構成的腫瘤微環境［4］。一些炎癥反應的指標如中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR）與大多數腫瘤的發生及預后有密切聯系［5-9］。系統免疫炎癥指數（SII）是一種集中性粒細胞、淋巴細胞和血小板計數于一體的綜合指標，能夠更好地反映炎癥與免疫系統的平衡狀態。國內外大量研究已表明，SII 在預測肝癌、膽囊癌、胃癌、食管癌等消化道腫瘤的預后上有重要價值［10-14］，然而很少有研究探討SII 對胰腺癌患者術后預后的價值。因此，本研究擬通過回顧性分析150 例胰腺癌患者術前SII 水平對術后生存期的影響，探討術前SII 與胰腺癌患者術后預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2015年1月至2020年12月在鄭州大學第二附屬醫院接受胰腺癌根治性切除術的150 例患者的臨床資料。納入標準：（1）經病理學檢查確診為胰腺癌者；（2）術前影像學檢查無遠處轉移者；（3）具有完整的臨床病理資料。排除標準：（1）術前合并其他腫瘤或伴嚴重基礎疾病，不能耐受手術者；（2）術后病理學檢查切緣陽性者；（3）術前存在遠處轉移或術中發現存在腹膜轉移者；（4）術后因并發癥死亡的患者；（5）術前存在感染，經抗感染術后死于嚴重感染者。本研究方案經由鄭州大學第二附屬醫院倫理委員會審批，批號：2021146，所納入患者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集與隨訪收集患者的一般資料、術前1 周生化檢驗結果（血常規、肝功、腫瘤標志物等）、相關手術資料及病理資料（腫瘤大小、分化程度、有無淋巴結轉移）及隨訪過程中的資料。隨訪：通過住院系統或門診系統對患者進行術后隨訪，以手術日為隨訪起點，2020年12月31日為隨訪終點。所有患者術后1 ~ 3 個月均復查肝腎功能、血常規、淀粉酶、腫瘤標志物、腹部CT 等，監測患者術后的一般情況、有無復發和并發癥及生存情況。

1.3 統計學方法使用SPSS 25.0 對數據進行統計分析。運用術前1 周生化檢驗結果計算SII；運用ROC 曲線確定SII 的最佳分界值，并根據分界值將患者分為SII 升高組和SII 下降組；運用χ2檢驗進行單變量分析；運用Kaplan?Meier 生存曲線計算1、2、3、5年生存率；運用Cox 回歸模型分析SII 與PDAC 患者的術后生存期的關系，將單因素Cox 回歸分析差異有統計學意義的因素納入多因素Cox回歸模型，計算風險比（HR）及其對應的95%CI。P<0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 SII 最佳臨界值的確定根據手術前1 周血小板、淋巴細胞、中性粒細胞的數值計算出SII，運用ROC 曲線確定SII 的最佳臨界值為821.50，約等于822（ROC 曲線下的面積為0.56，約登指數0.52），根據最佳臨界值將患者分為升高組（SII > 822）71 例和下降組（SII ≤822）79 例，見圖1。

圖1 ROC 曲線確定SII 的最佳臨界值Fig.1 ROC curve to determine the optimal critical value of SII

2.2 一般資料本研究共納入150 例患者，平均年齡（60.4 ± 9.9）歲，其中男76 例（50.67%）、女74例（49.33%）。截止到2020年12月31日，有21 例（14%）生存，129 例（86%）死亡，中位隨訪時間為31 個月。SII 升高組與下降組腫瘤大小、有無淋巴結轉移、CA19?9 水平、腫瘤分化程度差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 術前SII 與PDAC 患者臨床病理因素之間的關系Tab.1 Relationship between preoperative SII and clinicopathological factors in patients with PDAC 例

2.3 影響胰腺癌患者預后的單因素和多因素分析單因素分析患者術后生存時間縮短與術前SII 升高、術中腫瘤>3 cm、CA19?9>37 KU/L、術中有無轉移、腫瘤分化程度有關（P<0.05），與性別、年齡、有無基礎疾病、膽紅素水平無關（P>0.05）；將上述對預后有影響指標納入多因素分析：術前SII 升高、術中腫瘤>3 cm、術中有無轉移是影響患者術后生存時間縮短的獨立危險因素（P< 0.05），見表2。

表2 PDAC 患者術后生存時間的影響因素分析Tab.2 Analysis of influencing factors of postoperative survival time in patients with PDAC

2.4 術前SII 與生存率通過Kaplan?Meier 生存分析函數分析SII 與生存時間的關系可見SII 升高與SII 下降組的1、2、3、5年生存率分別為39.7%、14.2%、5.7%、0%和71.8%、49.5%、37.2%、2.1%，平均生存時間為14.876月（95%CI：11.822 ~ 17.930）和29.919月（95%CI：25.959 ~ 33.879）。SII 升高組總體生存時間低于SII 下降組，兩組總體生存率差異有統計學意義（P<0.05），見圖2。

圖2 SII＞822 和SII≤822 兩組患者術后總體生存曲線Fig.2 Overall survival curve of patients with SII> 822 and SII ≤822 after operation

3 討論

炎癥與腫瘤細胞發生、發展、轉移等息息相關。流行病學研究表明，慢性炎癥使個體罹患癌癥的風險增加，據估計，全球約15% ~ 20%的癌癥死亡與慢性感染和炎癥反應有關［15］，此類誘因包括微生物感染（例如，幽門螺桿菌感染與胃癌和胃黏膜淋巴瘤有關）、自身免疫性疾病（例如炎癥性腸病與結腸癌有關）和來源不明的炎癥性疾病（例如前列腺炎與前列腺癌相關）。有研究表明，一些對炎癥有抑制作用的藥物對腫瘤細胞有控制作用，一種為抑制幾種炎癥細胞因子生產的沙利度胺（lenalidomide）的結構模擬物與德薩美松結合時，對晚期骨髓瘤具有抑制作用。此外，COX2抑制劑已被證明可以防止腺瘤息肉和腺瘤在有遺傳傾向的人中復發［15］。隨著越來越多的學者對炎癥與癌癥發展之間關系進行探索，一些炎癥指標已被證實是影響腫瘤患者預后的獨立危險因素［16］。鄭森中等［12］研究發現SII 高水平組的中位生存時間低于低水平組（P< 0.05）；朱子毓等［8］研究發現，胃癌患者中PLR<141.50 患者5年生存率高于PLR ≥141.50（P< 0.01）。SII 是最近兩年被提出來涵蓋中性粒細胞、淋巴細胞、血小板計數的一種更全面的免疫學綜合指數，可以更全面的反應機體的免疫情況。SII 影響腫瘤細胞增殖分化的機制可能為：（1）中性粒細胞通過分泌炎性介質抑制抗腫瘤免疫力［17］，另外中性粒細胞可以激活內皮細胞和實質細胞，從而促進血管的生成和維護以及腫瘤細胞的轉移［18］；（2）血小板可釋放腫瘤細胞生長因子，亦可保護腫瘤細胞避免遭受抗腫瘤免疫反應的影響［19］；（3）淋巴細胞可抑制腫瘤細胞生長和遷移，淋巴細胞的減少與惡性腫瘤的不良預后有關［20］。斯瑩［5］、任莎莎等［13］研究發現SII 升高是乙肝相關肝細胞癌患者不良預后的影響因素；SII 水平與膽囊癌患者預后之間的關系也已經被孔梁好等［11］證明。

炎癥在胰腺癌的發展和進展中起著重要作用，胰腺慢性炎癥（胰腺炎）是PDAC 發展的重要危險因素［21］。多個研究表明在胰腺癌組織中存在多種免疫抑制細胞類型，這種免疫反應功能障礙可能與癌癥本身調節有關：（1）免疫抑制細胞類型的募集和激活；（2）腫瘤支持免疫細胞的存在；（3）由于免疫細胞缺失而缺乏免疫力［22-23］。多項研究證實，SII 是胰腺癌患者不良預后的獨立危險因素［24］，SII 升高是行新輔助化療胰腺癌患者的不良預后因素［25］，但是對于行根治性切除的胰腺癌患者的預后影響仍需進一步臨床試驗加以證明。本研究收集了150 例行胰腺癌根治性切除患者的臨床資料，通過術前1 周患者生化檢測結果計算出SII，通過ROC 曲線確定SII 最佳絕對值為822，運用χ2檢驗分析SII 與其他指標之間的關系，運用Cox 單因素和多因素生存分析結果提示SII水平、腫瘤大小、術中有無淋巴結轉移是可切除胰腺癌患者預后的獨立危險因素，通過Kaplan?Meier 生存曲線可見，SII 升高組總體生存率低于SII 下降組。

SII 通過血液檢測獲得，具有高效、靈敏、便捷、成本低等優點，可以幫助臨床醫生綜合評估患者預后情況，制定適合患者的治療方案。當然本研究也存在一些不足：樣本量較小，個體差異性較大，仍需要大量的研究進一步證實。SII 沒有確切統一的值來幫助研究者及臨床醫生作為參考（荷蘭一項研究［26］得出SII 最佳臨界值為900；奧地利一項研究［27］得出SII 最佳臨界值為873），容易受患者一般情況影響（感染、一般身體情況）。本研究兩組腫瘤大小、有無淋巴結轉移、CA19?9 水平及腫瘤的分化程度有明顯差異，沒有進一步依據腫瘤大小、有無淋巴結轉移、CA19?9 水平及腫瘤的分化程度再進行分組研究胰腺癌患者不良預后的影響因素，未來可以行進一步實驗驗證。

綜上所述，SII > 822 是影響胰腺癌患者術后生存時間的獨立危險因素，日后可為臨床醫生評判胰腺癌術后患者的預后提供一定參考價值。