經皮穴位電刺激預防患者術后靜脈血栓形成的Meta分析

劉 躍，蔣運蘭，岳 圓，林玉珠，向 婷

(成都中醫藥大學 1.護理學院；2.附屬醫院,四川 成都 610075)

靜脈血栓栓塞(Venous thromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓(Deep vein thrombosis，DVT)和肺動脈血栓栓塞(Pulmonary Thromboembolism，PTE)[1]。DVT是血液非正常凝結而阻塞靜脈管腔，患側肢體出現腫脹、皮溫增高、靜脈曲張甚至潰瘍等[2-3]。外傷、手術患者均是VTE高危人群，DVT發生率在各類手術患者中達19%～60%[4-6]。手術因創傷、失血等引起靜脈血流減慢，且術后長時間肢體制動使血液呈高凝狀態，易發生血栓[7]。研究發現下肢DVT患者的平均死亡率是4.8%，若術后DVT未及時發現則易導致PTE，嚴重危及生命[8]。VTE是世界不可忽視的血管問題[9]，指南[10]指出要動態評估VTE風險，以早期發現高危患者并給予預防。目前，預防VTE多采用西藥(抗凝藥)，但長期使用抗凝藥易引發出血，影響機體凝血功能，不利于術后身體康復。經皮穴位電刺激(Transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS)將中醫穴位和物理醫學中經皮神經電刺激二者聯合，其安全、無創傷，已在臨床廣泛應用[11]。目前，尚無研究使用Meta分析評價TEAS的預防效果，現對TEAS應用于手術患者以預防術后VTE的療效進行深入分析和比較，以為臨床運用或研究提供可靠的循證依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略采用主題詞與自由詞相聯合。中文檢索詞包括：“經皮穴位電刺激”或“經皮電刺激”或“穴位電刺激”；“靜脈血栓形成”或“靜脈血栓”或“深靜脈血栓”或“深靜脈血栓形成”。英文檢索詞包括：“Transcutaneous Electrical Acupoint Stimulation”OR“TEAS” OR“Transcutaneous Acupoint Electrical Stimulation”OR“TAES”OR“Acustimulation”OR“Transcutaneous Electric Stimulation”OR“Transdermal Electrostimulation”OR“Analgesic Cutaneous Electrostimulation”；“Venous Thrombosis”OR“Thromboembolism”OR“Phlebothrombosis”OR“Deep Vein Thrombosis”OR“Deep-Venous Thrombosis”OR“Deep-Vein Thrombosis”OR“Deep Venous Thrombosis”。檢索時限截至2020年12月。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)研究類型：TEAS運用手術病人預防靜脈血栓的RCT。(2)研究對象：年齡≥18歲且術前無VTE的手術患者，排除凝血功能異常、血流動力學不穩定者。(3)干預措施：試驗組采用TEAS或TEAS聯合對照組方案，穴位、試驗時間不限。對照組行常規或其他護理治療。(4)結局指標：主要結局指標是VTE發生率；次要結局指標為靜脈血流速度、凝血酶原時間(Prothrombin Time,PT)、活化部分凝血酶原時間(Activated Partial Thromboplastin Time,APTT)、D-二聚體(D-Dimer)。

1.2.2 排除標準 無上述結局指標數據報道文獻；重復發表文獻。

1.3 文獻篩選與質量評價由2名研究員(劉躍，林玉珠)根據納入、排除標準獨立篩選文獻，若意見有分歧時請第3名研究員仲裁。依據Cochrane手冊5.1.0[12]的評價工具對文獻質量進行獨立評議，根據滿足質量評價標準情況將文獻質量分為3個等級，即完全滿足質量標準為A級文獻；部分滿足質量標準為B級文獻；完全不滿足質量標準則為C級文獻。

1.4 統計學方法采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。首先是異質性檢驗，當研究中沒有較明顯的異質性(P≥0.1，I2<50%)，以固定效應模型合并效應量；若研究中異質性較大(P<0.1，I2≥50%)時，以隨機效應模型合并效應量。統計量因資料類型不同而不同，分類資料以OR及95%CI判斷效果，連續性資料以MD或SMD及95%CI判斷效果。若進行Meta分析的研究數量≥10個，則采用漏斗圖評價是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果通過數據庫初檢得到相關文獻119篇，即中文114篇、英文5篇。經研究者閱讀文獻標題及文獻摘要，排除重復發表及不符合研究者制定的納入標準文獻后，初步納入26篇文獻。閱讀全文復篩，最終共14篇文獻[13-26]進入研究，其中13篇中文[13-24，26]，1篇英文[25]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本情況及質量評價總計納入研究14篇，發表年份為2008～2020年。納入研究的詳細基本特征見表1。納入14篇研究質量中等偏低，其研究對象基線資料均可比。9篇研究[15-20，22，24-25]使用隨機數字表法進行分組；1篇研究[13]采用計算機產生隨機序列；2篇研究[13，25]介紹了分配隱藏；2項研究[13，25]對測評者實施盲法；1項研究[14]結果數據報道不完整。

表1 納入研究的基本特征

2.3 敏感性分析Meta分析時發現研究間異質性較高，將研究逐一排除進行敏感性分析后，發現各研究間仍具有明顯異質性，因此，本研究根據試驗組不同的干預方案進行亞組分析來探索異質性來源。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 VTE發生率 12項研究[13，15-26]使用VTE發生率作為結果指標，其中孫月等[13]的研究有三組，將其拆分為兩項對比，共13項RCT，研究對象共1083例。結果顯示納入研究不存在異質性(P=0.94，I2=0%)，Meta分析采取固定效應模型，合并效應量結果差異有統計學意義[OR=0.22,95%CI(0.13,0.35),P<0.00001]，見圖2。將VTE總發生率繪制漏斗圖，發現漏斗圖左右不對稱表示納入研究可能有發表偏倚，可能原因為各研究方法學質量較低或存在未經發表的陰性試驗結局等，見圖3。

圖2 VTE發生率比較的森林圖

圖3 VTE發生率的漏斗圖

2.4.2 靜脈血流速度 6項研究[14-15，17，23-24，26]評價了TEAS對主靜脈(股總靜脈或腋靜脈)血流速度的影響，其中侯黎莉[14]的研究有三組，將其拆分為兩項對比，共7項RCT，研究對象共597例。結果顯示7項RCT有異質性(P=0.09，I2=46%)，在隨機效應模型下，根據試驗組干預方案分組進行亞組分析，見圖4。TEAS聯合充氣加壓組：3項研究[15，24，26]分析顯示異質性小(P=0.36，I2=1%)，且差異有統計學意義[SMD=0.72,95%CI(0.45,0.99),P<0.00001]。TEAS聯合常規護理組：3項研究[14，23]亞組分析異質性能接受(P=0.29，I2=19%)，且差異有統計學意義[SMD=0.45,95%CI(0.18,0.72),P=0.0009]。單獨TEAS組：1項研究[17]亞組分析表明差異有統計學意義[SMD=1.08,95%CI(0.63,1.54),P<0.00001]。

圖4 靜脈血流速度比較的森林圖

2.4.3 血漿D-Dimer指標 9項研究[15-19,22,24-26]評價了TEAS對血漿D-二聚體的影響，其中有2項研究[22,25]報告D-二聚體的四分位間距未納入Meta分析，最終共7項RCT進行Meta合并，研究對象共552例。結果顯示7項RCT存在異質性(P<0.01，I2=98%)，在隨機效應模型下，根據試驗組干預方案分組進行亞組分析，見圖5。TEAS聯合充氣加壓組：3項研究[15,24,26]分析顯示無異質性，且差異有統計學意義[SMD=-4.24,95%CI(-4.72,-3.76),P<0.00001]。TEAS聯合低分子肝素鈣組：2項研究[18-19]分析表明異質性能接受(P=0.12)，且差異有統計學意義[SMD=-1.37,95%CI(-1.91,-0.82),P<0.00001]。TEAS聯合常規護理組：1項研究[16]亞組分析表明差異有統計學意義[SMD=-12.36,95%CI(-14.37,-10.35),P<0.00001]。單獨TEAS組：1項研究[17]亞組分析表明差異有統計學意義[SMD=-7.80,95%CI(-9.06,-6.54),P<0.00001]。

圖5 D-Dimer比較的森林圖

2.4.4 血漿PT指標 7項研究[14-15,17-18,22,24,26]評價了TEAS對血漿PT的影響，其中侯黎莉等[14]的研究有三組，將其拆分為兩項對比，最終共8項RCT進行Meta合并，研究對象共627例。結果顯示8項RCT存在異質性(P<0.01，I2=88%)，在隨機效應模型下，根據試驗組干預方案分組進行亞組分析，見圖6。TEAS聯合充氣加壓組：3項研究[15,24,26]分析顯示異質性可接受(P=0.23，I2=32%)，且差異有統計學意義[MD=1.13,95%CI(0.94,1.31),P<0.00001]。TEAS聯合常規護理組：3項研究[14,22]亞組分析顯示不存在異質性，且差異無統計學意義[MD=0.08,95%CI(-0.19,0.36),P>0.05]。TEAS聯合低分子肝素鈣組：1項研究[18]亞組分析表明差異有統計學意義[MD=1.85,95%CI(0.88,2.82),P=0.0002]。單獨TEAS組：1項研究[17]亞組分析表明差異無統計學意義[MD=0.20,95%CI(-0.28,0.68),P>0.05]。

圖6 PT比較的森林圖

2.4.5 血漿APTT指標 6項研究[15,17-18,22,24,26]評價了TEAS對血漿APPT的影響，研究對象共470例。結果顯示6項研究中存在異質性(P<0.01，I2=86%)，在隨機效應模型下，根據試驗組干預方案分組進行亞組分析，見圖7。TEAS聯合充氣加壓組：3項研究[15,24,26]分析顯示不存在異質性，且差異有統計學意義[MD=3.84,95%CI(3.08,4.60),P<0.00001]。TEAS聯合常規護理組：1項研究[22]亞組分析表明差異無統計學意義[MD=0.38,95%CI(-0.82,1.58),P>0.05]。TEAS聯合低分子肝素鈣組：1項研究[18]亞組分析表明差異有統計學意義[MD=3.90,95%CI(2.23,5.57),P<0.00001]。單獨TEAS組：1項研究[17]亞組分析表明差異無統計學意義[MD=0.31,95%CI(-1.08,1.70),P>0.05]。

圖7 APTT比較森林圖

3 討論

3.1 納入文獻的方法學質量納入14篇研究[13-26]，共1169例患者。對照組干預措施有飲食、心理和疾病相關健康宣教等常規指導或氣壓療法或西藥療法等，試驗組干預方案是以TEAS為主的針炙療法。結局指標包括VTE發生率、靜脈血流速度、PT、APTT及D-Dimer。主要結論是TEAS對于預防術后靜脈血栓有一定的療效優勢。使用Cochrane手冊工具評議文獻質量，結果發現文獻質量中等偏低。所有研究均對患者基線資料進行了對比，結果發現，基線可比(P>0.05)。僅2項研究[13,25]使用密封信封形式分配，10項研究[13,15-20,22,24-25]使用隨機數字表或計算機隨機。因部分研究未詳細報告具體隨機方法、未報告分配隱藏及盲法情況可能導致存在一定的偏倚。

3.2 TEAS對術后患者VTE預防效果分析本Meta分析結果發現，TEAS能有效減少患者術后VTE的發生，促進機體靜脈的血流速度。DVT因發展過程隱匿影響患者的最佳治療時機，且《ESVS指南》指出隨著PTE發病率上升，VTE整體發病率已大于25%，同時遠期血栓后綜合征也在逐年增加[27]。現VTE已成為全球性重要醫療保健問題，VTE并不由單一危險因素造成，常由多個風險因素聯合作用的結果[28]。手術患者在手術過程中使用麻醉、肌松及鎮靜等藥物，讓患者置于發生血栓的高危境地，另外術后患者自身活動減少導致血液流動減慢，DVT風險增加[29]。針對高危群體，最有效的方案是早期采取預防方案。因此，手術或創傷患者均為應進行血栓預防。TEAS是通過電刺激身體穴位以誘發肌肉收縮產生肌肉泵作用，可促進靜脈回流，是一種有效的預防VTE及其后遺癥的方案[30]。正常人體凝血和纖溶系統維持著動態平衡。機體創傷將會打破上述平衡，使大量凝血物質被釋放入血，引發凝血功能異常致血栓形成風險。APTT和PT代表著內源性和外源性凝血因子活性，兩者縮短提示血液呈高凝狀態。D-Dimer[31]是反映機體纖維蛋白溶解功能的良好指標，其靈敏性高，若D-Dimer升高提示患者可能存在高凝狀態，其正常可有效排除靜脈血栓[32]。本研究結果因異質性高，根據試驗組干預方案不同進行亞組分析，異質性明顯降低，因此干預聯合方案可能是異質性主要來源。本Meta分析結果表明，TEAS組延長了APTT及PT指標水平，縮短了D-Dimer水平。亞組分析顯示，在D-Dimer水平上，試驗組均較對照組有明顯作用。在APTT及PT水平上，TEAS聯合充氣加壓組及TEAS聯合低分子肝素鈣較對照組有較好的改善效果，但TEAS聯合常規護理組及單獨TEAS組其納入文獻僅1～2篇，這可能會產生一定偏倚而影響研究結果的可靠性。因組中納入文獻較少，研究質量低，因此應嚴格規范方法學質量，通過高質量的臨床試驗方案控制RCT質量以進一步驗證分析。

4 小結

TEAS對于術后患者發生靜脈血栓有一定的預防作用，近年來相關研究不斷增多，表示國內現研究對VTE的預防越來越重視。本研究納入文獻的質量不高，未來可不斷完善和發展研究設計，讓研究證據更可靠，偏倚更低，對臨床實踐更有指導意義。本研究納入的手術參與者均未進行VTE高危風險評估，且未對高危群體進行統一定義，這可能導致試驗結果出現差異。因此，未來研究可對術后患者進行靜脈血栓風險評估，根據評估結局對患者進行個體化、精細化和專科化的形式來預防VTE。