中醫藥預防婦科術后下肢深靜脈血栓形成療效的Meta分析

林光耀，張米佳，葉 濤，鄧 莉，馮 勛，王永周

(1.西南醫科大學附屬中醫醫院婦科，四川 瀘州 646000；2.內江市中醫醫院心內科，四川 內江 641000)

深靜脈血栓(Deep vein thrombosis，DVT)常發生于雙下肢，是婦科術后嚴重并發癥之一，也是誘發肺栓塞的重要原因[1]。如卵巢癌和宮頸癌患者術后DVT的發生率分別為3.0%和1.5%，因諸多患者于婦科術后發生DVT時缺乏典型癥狀，而當肺栓塞出現時卻無充足的時間挽救患者生命，故在婦科術后意外死亡的患者中，有40%是由DVT所誘發的肺栓塞導致[2-4]。當前西醫對婦科術后DVT的預防主要包括使用各類抗凝藥物如：低分子肝素和維生素K拮抗劑等，但在抑制血栓形成的同時，出血風險也隨之增加[5]。

中醫古籍根據DVT的臨床表現，將其歸于“股腫”、“脈痹”和“瘀血流注”等范疇[6]。對婦科術后DVT的辨證主要有“氣滯血瘀證”、“氣虛血瘀證”和“濕熱淤結證”，中醫通過審證求因和獨到的辨證思維，對DVT的預防具有療效顯著、安全性高等優勢[7]。故本文通過檢索國內外主流數據庫，整合有關中醫藥預防婦科術后DVT形成的相關文獻進行Meta分析，擬為婦科臨床工作提供科學的循證醫學根據，對減少婦科術后DVT的發生，提高患者的生活質量具有現實意義。

1 資料與方法

1.1 文獻納入、排除標準納入標準：(1)研究對象：因婦科良性或惡性疾病接受婦科手術患者，并于術前證實無深靜脈血栓形成；(2)干預措施：對照組于婦科手術后予以常規預防DVT處理(如按摩雙下肢或使用充氣加壓泵等)；試驗組在對照組基礎上聯合中藥復方口服或外用處理；(3)研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，文獻語種為中文或英文；(4)研究結果：文獻所報道的結局指標包括凝血功能、血液流變學、全血還原粘度、血小板或DVT發生率等。排除標準：(1)無對照組或對照組為中藥對照；(2)納入病例術前已有DVT形成；(3)文獻全文無法獲取；(4)文獻類型為會議論文、綜述、病例報道以及文獻重復發表。

1.2 檢索策略計算機檢索PubMed、EBSCO、Cochrane Library、Web of Science、萬方、知網以及維普數據庫。檢索時間設定為從其數據庫建立之日起至2020年11月。英文檢索詞包括“Traditional Chinese medicine”、“Herbs”、“Deep venous thrombosis”、“Gynecologic surgery”。中文檢索詞包括“中醫”、“中藥”、“婦科”、“術后”、“深靜脈血栓”。以中文萬方數據庫檢索式為例：全部:(婦科) and 全部:(術后) and 全部:(中醫) and 全部:(深靜脈血栓)。

1.3 文獻資料提取由我科科研團隊中的2位研究者(張米佳，葉濤)以相同的檢索詞獨立對文獻進行檢索，通過閱讀文獻題目和摘要，初步對各數據庫中的文獻進行篩選，并結合本研究的納入和排除標準，對符合本研究標準的文獻再次研讀全文并做好記錄，當文獻篩選出現分歧時及時通過討論或由本團隊中的第3位研究者(王永周)對其進行取舍，最后使用Excel表格匯總所篩選出文獻中的試驗設計方案、各組患者的基線資料、干預措施以及結局指標等。

1.4 文獻質量評價結合Cochrane系統評價手冊第八章的標準對最終納入的文獻進行風險偏倚評估，結果包括“偏倚風險低/高/不確定”；并使用Jadad量表對其質量進行量分，評價內容由“隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、撤出/退出”組成，滿分為7分，得分1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.5 統計學方法選用RevMan 5.3軟件對數據分析。對計量資料選用MD(Mean Difference)分析，二分類變量資料選用RR(Risk Ratio)表示，以上研究均用95%可信區間(CI)表示，同時采用CochraneQ檢驗(P=0.1為檢驗水準)進行異質性檢驗，并采用I2反映其異質性，當I2≥50%或P<0.1時，表示其異質性大，此時用隨機效應模型描述；當I2<50%或P≥0.1時，表示其異質性小，此時用固定效應模型描述，并以漏斗圖評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果嚴格依據上述檢索策略，共檢索出261篇文獻，通過閱讀全文后初步獲得34篇文獻，進一步按照納入和排除標準剔除24篇文獻，最后納入10篇文獻進行Meta分析，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選具體流程圖

2.2 納入研究病例的特征篩選出的10篇文獻總病例數包括1693例患者，其中試驗組939例，對照組754例。5項研究報道了手術時間[8-9,11-12,15]，4項研究報道了術中出血量[8-9,11,15]；結局指標：4項研究檢測了血小板水平[11,13-15]，9項研究報道了DVT發生情況[8-14,16-17]；凝血功能：7項研究檢測了D-二聚體[8-11,14-16]，5項研究檢測了凝血酶原時間(prothrombin time，PT)[9,11,13,15-16]，5項研究檢測了活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)[9,11,13,15-16]，6項研究檢測了纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)[9-11,13,15-16]；全血還原粘度：5項研究檢測了全血低切[9,11,13,15-16]，3項研究檢測了全血中切[9,11,15]，6項研究檢測了全血高切[9,11,13-16]；血液流變學：2項研究檢測了紅細胞聚集指數[8,14]，5項研究檢測了血漿粘度[8,10,13-14,16]，3項研究檢測了全血粘度[8-10]。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻質量評價本研究納入的10項隨機對照試驗中，均未提及是否實施分配隱藏。其中4項研究選用隨機數字表法進行病例分組[8-9,11,13]，5項研究[10,12,15-17]僅提及隨機分組，1項研究[14]未描述分組方式，1項研究[17]提及使用盲法，所納入本研究的文獻數據均完整。見圖2。

圖2 納入文獻質量評價

2.4 Meta分析

2.4.1 凝血功能 分別對凝血功能各項指標進行亞組分析，7項研究檢測了D-二聚體[8-11,14-16]，但其中2項研究[11,15]D-二聚體指標的單位與其它5項研究[8-10,14,16]不同，不予納入本研究，文獻異質性檢驗為I2=66%，P=0.02，故采用隨機效應模型，結果顯示術后使用中醫藥干預試驗組患者D-二聚體水平明顯低于對照組[MD=-0.26，95%CI(-0.33，-0.19)，P<0.001]；5項研究檢測了PT[9,11,13,15-16]，文獻異質性檢驗為I2=99%，P<0.001，故采用隨機效應模型，結果顯示試驗組患者PT與對照組相比無統計學差異[MD=1.05，95%CI(-0.83，2.93)，P=0.27]；5項研究檢測了APTT[9,11,13,15-16]；文獻異質性檢驗為I2=100%，P<0.001，故采用隨機效應模型，結果顯示試驗組患者APTT與對照組相比無統計學差異[MD=3.26，95%CI(-2.12，8.64)，P=0.23]；6項研究檢測了FIB[9-11,13,15-16]，文獻異質性檢驗為I2=100%，P<0.001，故采用隨機效應模型，結果顯示試驗組患者FIB與對照組相比無統計學差異[MD=-0.30，95%CI(-1.57，0.97)，P=0.64]，見圖3。

圖3 兩組患者凝血功能比較

2.4.2 全血還原粘度 分別對全血還原粘度各項指標進行亞組分析，5項研究檢測了全血低切[9,11,13,15-16]，文獻異質性檢驗為I2=99%，P<0.001，故采用隨機效應模型，結果顯示試驗組患者全血低切水平低于對照組[MD=-1.46，95%CI(-2.75，-0.18)，P=0.03]；3項研究檢測了全血中切[9,11,15]，文獻異質性檢驗為I2=93%，P<0.001，故采用隨機效應模型，結果顯示試驗組患者全血中切水平與對照組相比無統計學差異[MD=-0.40，95%CI(-0.98，0.91)，P=0.18]；6項研究檢測了全血高切[9,11,13-16]，文獻異質性檢驗為I2=98%，P<0.001，故采用隨機效應模型，結果顯示試驗組患者全血高切水平低于對照組[MD=-0.91，95%CI(-1.52，-0.30)，P=0.003]，見圖4。

圖4 兩組患者全血還原粘度比較

2.4.3 血液流變學 分別對血液流變學各項指標進行亞組分析，2項研究檢測了紅細胞聚集指數[8,14]，文獻異質性檢驗為I2=0%，P=0.60，故采用隨機效應模型，結果顯示試驗組患者紅細胞聚集指數與對照組相比無統計學差異[MD=-0.07，95%CI(-0.21，0.06)，P=0.29]；5項研究檢測了血漿粘度[8,10,13-14,16]，文獻異質性檢驗為I2=97%，P<0.001，故采用隨機效應模型，結果顯示試驗組患者血漿粘度低于對照組[MD=-0.34，95%CI(-0.53，-0.15)，P<0.001]；3項研究檢測了全血粘度[8-10]，文獻異質性檢驗為I2=90%，P<0.001，故采用隨機效應模型，結果顯示試驗組患者全血粘度低于對照組[MD=-0.53，95%CI(-0.89，-0.17)，P=0.004]，見圖5。

圖5 兩組患者血液流變學比較

2.4.4 血小板 4項研究檢測了血小板[11,13-15]，文獻異質性檢驗為I2=95%，P<0.001，故采用隨機效應模型，結果顯示試驗組患者血小板與對照組相比無統計學差異[MD=-7.85，95%CI(-49.52，-33.56)，P=0.71]，見圖6。

圖6 兩組患者血小板比較

2.4.5 DVT發生情況 9項研究報道了DVT發生情況[8-14,16-17]，文獻異質性檢驗為I2=0%，P=0.92，故采用固定效應模型，結果顯示試驗組患者DVT發生率明顯低于對照組[RR=0.22，95%CI(0.12，0.40)，P<0.0001]，見圖7。

圖7 兩組患者DVT發生情況比較

2.5 發表偏倚結果表明本研究所納入文獻的凝血功能、全血還原粘度、血液流變學和深靜脈血栓發生情況的散點在漏斗圖結果缺乏左右對稱趨勢，提示存在發表偏倚的可能性較大，見圖8。

圖8 發表偏倚分析

2.6 敏感性分析首先通過切換隨機和固定效應模型對所有結果進行敏感性分析，各結局指標均未出現明顯變化；而后通過所繪森林圖對納入的10篇文獻數據再次進行敏感性分析，依次剔除文獻后發現，當剔除姜慧君[16]研究后，D-二聚體指標的I2由66%降為1%；當剔除馮麗元[9]研究后，全血中切和全血粘度指標的I2分別由93%降為0%和由90%降為69%，但P值均與剔除前無顯著差異，提示本研究結果有較高的可靠度。

3 討論

DVT的臨床表現缺乏特異性，而在臨床疑似DVT的患者中有20%最終被確診，目前對其診斷需結合血液D-二聚體、超聲檢查、Wells和Geneva評分、CT或MRI靜脈成像等結果綜合評定，對高度懷疑有DVT或肺栓塞形成的患者可行靜脈造影、肺通氣/灌注顯像等進行排除[18-19]。多普勒超聲作為篩查DVT的首選方式，具有無創、準確性高、檢查費用低等優勢被廣泛應用于臨床，特別是連續加壓超聲檢查對DVT診斷的敏感性和特異性分別為97.9%[95%CI(96.0，98.9)，P=0.29]和99.8%[95%CI(99.3，99.9)，P=0.90]，但對于無癥狀的DVT患者，超聲漏診率為50%左右[20-21]。其次D-二聚體雖對DVT預測的敏感性較高，但特別是對于惡性腫瘤患者和高齡人群其特異性較低，當D-二聚體低于500 ng/mL時，靜脈血栓的發生率低于1%[22]。同時，為提高血液檢測對DVT的檢出率，需結合多項指標聯合分析，如D-二聚體、PT、FIB、APTT和血小板等[23]。Du等[24]臨床觀察發現，術后發生DVT的患者PT、APTT、FIB和APTT均明顯高于對照組(P<0.05)，提示以上指標的異常是術后發生DVT的高危因素，并可結合以上檢查結果評估術后發生DVT的風險。此外，西醫學對已發生DVT的抗凝和溶栓治療需結合患者一般情況，評估用藥風險及療效，如患者年齡、是否合并心血管疾病、是否處于妊娠和哺乳期等，因此最佳藥物選擇也是目前研究的熱點[18,25]。例如，一項在26個國家開展的有關新型抗凝藥物達比加群酯治療DVT的RCT研究發現，使用抗凝藥物干預后患者出血事件發生率為22%，不良事件發生率為13%，胃腸道反應為3%[26]。

中醫藥在防治DVT方面也頗具良效，通過“未病先防”的指導思想，于婦科手術后辨證遣方用藥可降低甚至阻止DVT的發生。《黃帝內經》曰：“脈道以通，血氣乃行”，婦科術后患者多氣虛血瘀，以致氣虛難助血行，血瘀脈道不通，瘀血在里，營血回流受阻則肌膚腫脹發熱，治療以行氣活血為要[7]。本研究所納入文獻的干預藥物均以活血化瘀、行氣活血類為主，結果顯示術后采用中醫藥干預組患者D-二聚體、全血低切、全血高切、血漿粘度、全血粘度以及深靜脈血栓發生率均低于對照組，差異具有統計學意義，進一步通過循證醫學方法證實中醫藥預防婦科術后DVT形成療效確切。

本研究尚存以下局限：(1)本研究所納入文獻的血液檢測指標異質性較大，考慮所納入研究的實施醫院水平及對血液檢測時所使用的試劑可能不同，無法統一標準，而導致正常值和參考值范圍略有差異；(2)所納入文獻均未提及是否采用分配隱藏，僅1篇文獻[17]提及使用盲法，不排除選擇性偏倚增加了文獻異質性；(3)本研究大多數樣本含量較少，并且藥物干預時間也長短不一，從而對Meta分析結果產生影響。

綜上，中醫藥預防婦科術后DVT的形成療效良好，實用性強，可于術后常規采用中醫藥預防DVT形成，但也需結合現代醫療技術，實時評估治療效果和監測不良反應，同時也期待多中心、前瞻性的大樣本RCT研究，為中醫藥預防婦科術后DVT形成提供更多參考依據。