腺苷蛋氨酸聯合乙酰半胱氨酸治療藥物所致膽汁淤積性黃疸

董愛蓮，黃麗紅，趙頌今

(牡丹江醫學院附屬紅旗醫院，黑龍江 牡丹江 157011)

肝內膽汁淤積性黃疸是由多種原因造成的一種臨床綜合征,它可以引起細胞死亡而加重肝損傷。其中主要是由藥物以及代謝產物導致肝內膽汁淤積性黃疸是臨床常見的黃疸原因，會進一步加重藥物性肝損傷，最終使患者的肝功能進行性惡化甚至危及患者生命[1]。目前臨床可采取血液濾過方法降低血清內膽紅素，雖療效快且顯著，但價格較高且未能從肝臟本身進行治療，故治療中存局限性。因此尋找其治療的有效藥物便成為臨床上迫切解決的問題。本研究旨在探討聯合乙酰半胱氨酸注射液治療藥物引起膽汁淤積性黃疸的臨床療效。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取紅旗醫院2020年5月至2021年5月間收治的藥物因素所致膽汁淤積性黃疸患者60例。按照隨機數字表法分為對照組和治療組，各30例。對照組中男14例，女16例；年齡25～55歲，平均(39.9±3.0)歲；治療組中男12例，女18例；年齡25～57歲，平均(40.2±3.2)歲；兩組患者均于發病后短期內就診，對照組病程時間平均為(5.5±2.4)d，治療組病程時間平均為(4.3±2.1)d。兩組一般資料比較無統計學差異具有可比性。該研究已通過倫理學委員會批準，患者均簽署知情同意書。

納入標準：(1)符合藥物性肝損傷的診斷標準；(2)均為膽汁淤積類型；(3)并伴有黃疸、乏力、惡心及皮膚瘙癢等不適癥狀；(4)發病后于1周內及時就診者。排除標準：(1)并存其它可能導致肝功損傷疾病者；(2)病毒肝炎、酒精性肝炎、免疫性肝炎及肝外膽道梗阻所致黃疸者。

1.2 方法對照組應用多烯磷脂酰膽堿(易善復，SANOFI AVENTIS,A.A，國藥準字J20100167)給予基礎治療，15 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL，1次/d靜點，并加用腺苷蛋氨酸注射液(喜美欣，浙江海正藥業，國藥準字H20103110)，1.0 g加入5%葡萄糖注射液250 mL，1次/d靜點。治療組在對照組基礎上加用乙酰半胱酸注射液(阿思欣泰，杭州民生藥業，國藥準字H20051788)治療，將本品8 g(40 mL)加入5%葡萄糖注射液250 mL，1次/d靜點。兩組治療21 d分析治療效果。

1.3 觀察指標(1)ALT、TBIL、AST水平：于治療前后采集患者晨起空腹靜脈血，應用生化分析儀測定ALT、AST、TBIL值；(2)凝血酶原活動度：于治療前后采集患者晨起空腹靜脈血，應用血凝分析儀測定凝血酶原活動度；(3)主要臨床表現改善情況：比較患者乏力、皮膚瘙癢、惡心等不適癥狀于治療后的改善比例情況；(4)臨床療效：于治療療程滿21 d后進行評價。顯效：ALT、TBIL、AST降至正常水平及臨床癥狀、體征(惡心、乏力、皮膚瘙癢情況)消退；有效：臨床癥狀和體征明顯得到改善，ALT、TBIL、AST下降超過50%；無效：臨床癥狀和體征與治療前相比未發生變化或是出現新發癥狀及原有癥狀加重，ALT、TBIL、AST下降未超過50%。治療總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.4 統計學方法采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以“均數±標準差”表示，組內及組間比較采用t檢驗；計數資料以頻數和百分比[n(%)]表示，組間比較采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組ALT、TBIL、AST水平的比較對照組與治療組治療前的ALT、AST及TBIL水平進行比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后治療組AST及TBIL水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后ALT、TBIL、AST水平比較

2.2 兩組凝血酶原活動度比較對照組及治療組患者治療后凝血酶原活動度較前均明顯提高，差異有統計學意義(P<0.05)；其中治療組凝血酶原活動度改善更加明顯，見表2。

表2 兩組治療前后凝血酶原活動度比較

2.3 兩組治療后主要臨床表現改善情況比較治療后兩組患者惡心的改善情況無統計學差異(P>0.05)，治療組皮膚瘙癢及乏力改善比例明顯大于對照組，有統計學差異(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后臨床表現比較[n(%)]

3 討論

藥物性因素引起肝臟損傷，嚴重者出現膽紅素代謝異常甚至出現膽汁淤積性黃疸加重肝損傷，嚴重者出現肝衰竭[2]。若患者體內血清膽紅素居高不下，可能進一步加重肝損傷，甚至進展至肝衰竭導致患者死亡。其發病機制主要是由于患者所使用藥物代謝過程中產生氧自由基，導致肝臟發生脂質過氧化，從而導致肝細胞破壞[3]。此外，還存在基因遺傳因素，一些藥物的代謝產物具有一定的親電子性，通過共價作用與肝臟生物膜結合，從而對肝臟細胞造成損傷。臨床上醫生如何合理選擇護肝藥物從而避免肝臟疾病進行性發展是目前臨床醫師關注的焦點。

一般情況下，臨床上對該病的治療方法多是采取藥物治療的方式，其中最為常見的藥物是腺苷蛋氨酸，腺苷蛋氨酸可以增加肝細胞谷胱甘肽水平,清除自由基。另外在生物轉化過程中，包括轉甲基及轉硫基生化過程，其具有無可替代的作用；當轉甲基生化過程進行時可以增強細胞膜的流動性，從而促進膽汁運轉，最終防止肝臟發生膽汁淤積；當轉硫基生化過程發生時，可以生成內源性解毒劑(如半胱氨酸、谷胱甘肽等)從而提高肝細胞解毒功能；故腺苷蛋氨酸通過上述途徑可有效防止肝細胞內膽汁淤積，從而達到護肝作用[4]。但對部分患者治療效果欠佳，故應積極優化治療用藥，簡單易行的方法為采用聯合用藥方案。目前乙酰半胱氨酸作為早期肝衰的臨床推薦用藥已廣泛應用于臨床。乙酰半胱氨酸注射液在治療重型病毒性肝炎及缺血性肝炎方面均收到較好療效[5-6]。乙酰半胱酸注射液可以有效改善肝功能，提升機體細胞免疫功能。乙酰半胱酸注射液能夠對患者的肝臟起到保護作用，原因是其是一種體內氧自由基清除劑[7]。但是目前對于其所發揮出的肝臟保護作用的機理尚不十分明確，目前有研究表明可能與乙酰半胱酸注射液藥物能維持或恢復機體谷胱甘肽的水平相關，也可能是通過改善患者血液循環以及提升氧輸送能力來改善治療效果。有研究報道肝蘇片聯合乙酰半胱氨酸注射液治療慢性重型乙型肝炎中起到很好療效，能夠改善患者AST、ALT及TBIL等肝功指標，可降低乙型肝炎DNA水平，并能夠一定程度上恢復機體正常免疫水平[8]。但目前乙酰半胱氨酸聯合其它降黃藥物在膽汁淤積性肝病方面治療的研究鮮有報道。

本研究首次將乙酰半胱氨酸注射液及腺苷蛋氨酸注射液聯合應用于膽汁淤積性黃疸病例中。我們的研究結果顯示聯合乙酰半胱氨酸注射液治療組治療總有效率要高于常規治療組，其差異具有統計學意義(P<0.05)。乙酰半胱氨酸注射液輔助治療組與治療前相比，患者的TBIL、AST水平均優于常規治療組,差異均具有統計學意義(P<0.05)。對照組及治療組患者治療后凝血酶原活動度較前均明顯提高，其中治療組凝血酶原活動度改善更加明顯，考慮該指標的改善與其良好的肝功能恢復密切相關。對照組與治療組治療后可觀察到2組惡心的改善情況無明顯差異(P>0.05)，但治療組乏力及皮膚瘙癢改善比例明顯大于對照組，且有統計學意義(P<0.05)。此外，兩組患者于治療過程中均未出現明顯不良反應。

綜上所述，腺苷蛋氨酸聯合乙酰半胱氨酸注射液治療膽汁淤積性黃疸能顯著改善患者臨床癥狀，促進肝功能恢復，改善患者凝血功能，其中能很大程度降低了皮膚瘙癢的程度，能夠有效減輕了患者的感官痛苦，從而改善患者焦慮情緒，使治療的依從性提高，且具有一定的安全性，本研究中未發生明顯不良反應。乙酰半胱氨酸注射液聯合腺苷蛋氨酸在治療膽汁淤積性黃疸中不失為一種好的治療手段。