妊娠期糖尿病產婦泌乳Ⅱ期啟動延遲發生率及影響因素的系統評價

李玉生，胡珊珊，劉 君

(1.無錫市第二人民醫院檢驗科；2.無錫市婦幼保健院產科，江蘇 無錫 214002)

母乳喂養可改善母嬰健康，于新生兒而言，有效促進其生長發育及維持健康，于哺乳期女性而言，可以預防乳腺癌、卵巢癌和2型糖尿病[1-2]，一項Meta分析結果提示母乳喂養可降低女性的糖尿病和高血壓風險，從而可能改善長期心血管健康，哺乳超過12個月可將糖尿病風險降低30%[3]。泌乳Ⅱ期啟動延遲(delayed onset of lactogenesis Ⅱ，DOLⅡ)即產后72 h后泌乳啟動[4]，已被證實增加了早期母乳喂養停止率和縮短母乳喂養持續時間[5]。研究證實妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)產婦DOLⅡ顯著[6]，GDM在孕婦中平均發病率為7%，且在全球范圍內近年來呈上升趨勢[7]，影響新生兒母乳喂養的成功建立和母嬰健康。因而，了解GDM產婦DOLⅡ發生現狀，有效識別其影響因素，制定有效的預防及干預措施對于提高GDM產婦母乳喂養率至關重要。本文就GDM產婦DOLⅡ的發生率及其相關因素進行系統評價，為相關研究及干預提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準納入標準：提供GDM產婦DOLⅡ發生率及影響因素的原始研究；研究類型為觀察性研究；文獻撰寫語言為中文或英文。排除標準：重復發表文獻；無法獲取全文的文獻；文獻質量評價為C等級。

1.2 檢索策略計算機檢索Web of Science、PubMed、EMBASE、Cochrane、維普、中國知網、萬方和中國生物醫學文獻數據庫，檢索時段為建庫至2020年12月；英文檢索詞包括lactation II、factors、gestational diabetes mellitus等；中文檢索詞包括泌乳Ⅱ期、相關因素、妊娠期糖尿病等。以PubMed為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索策略

1.3 文獻篩選和資料提取由兩名已學習過循證醫學的研究者按照納入和排除標準獨立進行文獻篩選和資料提取，包括作者、發表年份、總樣本量、GDM樣本量、DOLⅡ發生人數、研究地點、研究設計、影響因素等，最后結果交叉核對，對有分歧的研究討論確定。

1.4 文獻質量評價參照澳大利亞JBI循證衛生保健中心對于描述性論文的質量評價標準[8]，主要包括研究設計方案、研究過程質控及研究結果分析等3個方面：(1)研究設計方案，包括納入排除標準是否代表目標人群，樣本量的計算依據，抽樣方法是否恰當；(2)研究過程的質控，包括是否詳細描述了研究對象及研究地點，調查工具是否明確，有無應答率、合格率等數據，樣本中亞組應答率是否相近等；(3)研究結果的分析，包括是否采用標準可信的評價方法，資料分析方法是否恰當，數據分析是否正確，應答率是否足夠，處理低應答率方法是否恰當等。由2名研究者獨立完成質量評價后，對結果進行討論并達成共識。將文獻質量分為A、B、C等級，A級：完全滿足以上9條質量標準，發生偏倚的可能性較小，可信度高，沒有嚴重影響研究結果的因素；B級：其中滿足6條或以上的標準為部分滿足即發生偏倚的可能性為中度，對研究結果有一些不確定因素；C級：其中3條以上的標準完全不滿足即發生偏倚的可能性為高度，可信度低，存在嚴重影響研究結果可信度的因素。本研究不納入C等級文獻。

1.5 統計學分析采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。采用CochraneQ檢驗和I2對各研究間異質性進行定量分析，若異質性較小(P≥0.1，I2<50%)，采用固定效應模型行Meta分析；若異質性較大(P<0.1，I2≥50%)，分析納入研究的對象及方法學，若無具體異質性來源，采用隨機效應模型行Meta分析，逐一剔除納入研究進行效應量合并及選擇固定效應模型合并數據，行敏感性分析，評估結果穩健性；發表偏倚采用Egger線性回歸分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果根據納入與排除標準進行篩選，共9篇文獻納入系統評價及Meta分析(外文5篇，中文4篇)，見圖2。

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征及方法學質量評價提取納入研究的基本特征，并進行文獻質量評價，見表1。

表1 納入文獻研究的基本特征和質量評價

2.3 結果分析

2.3.1 GDM產婦DOLⅡ發生情況 基于報告GDM產婦DOLⅡ發生率的9項研究[9-17]進行Meta分析，共2352名GDM產婦；圖3顯示34%GDM產婦DOLⅡ[95%CI(0.29，0.39)]。合并結果I2指數79.6%，P<0.0001；異質性較大，采用隨機效應模型行Meta分。

圖3 GDM產婦DOLⅡ發生率的森林圖

析，并行敏感性分析，逐一剔除納入研究進行效應量合并及選擇固定效應模型合并數據，獲得的DOLⅡ發生率值無顯著變化。發表偏倚使用Egger線性回歸分析，結果顯示：t=1.25，P=0.253，未發現發表偏倚。

2.3.2 GDM產婦DOLⅡ的影響因素 基于報告GDM產婦DOLⅡ影響因素的4項研究[10,15-17]進行系統評價，共1949名GDM產婦。主要調查內容包括產婦因素、嬰兒因素及社會因素等3類。(1)產婦因素：年齡[10,15-17]、民族[10,17]、婚姻狀況[17]、教育程度[10,15-17]、家族史[17]、身高[17]、吸煙[15]、體質指數[10,15-17]、孕期體重增加[10,15-17]、產次[10,15-17]、分娩孕周[15,17]、分娩方式[16,17]、產時情況[10,15,17]、焦慮[16]、抑郁[16]、產后疼痛[17]、止痛藥物[16]、胰島素使用[10,15-16]、嬰兒喂養意圖[15]等。(2)嬰兒因素：性別[10,15,17]、胎齡[10,15]、早產[16]、出生體重[10,15-17]、Apgar評分[10,15]、吸吮情況[10]等。(3)社會因素：家庭收入[16]、開奶時間[17]、是否參加孕婦學校[17]、醫院母乳喂養支持[10]等。

本研究對DOLⅡ的4個影響因素進行Meta分析，結果顯示：初產和注射胰島素是GDM產婦泌乳Ⅱ期啟動的危險因素(P<0.05)。體質指數肥胖、剖宮產對GDM產婦泌乳Ⅱ期啟動影響差異無統計學意義(P>0.05)，尚不能認為分娩方式及體質指數對GDM產婦DOLⅡ有影響。描述性分析：4項研究[10,15-17]均認為產婦年齡較大是GDM產婦泌乳啟動的風險因素。此外，產婦因素中未定期復查血糖[17]、焦慮[16]、抑郁[16]也GDM產婦DOLⅡ的影響因素。Matias等[10]研究發現新生兒較大的胎齡是泌乳啟動的保護因素，有研究發現早產是泌乳啟動的風險因素[16]，但廖源等[15]研究未發現不同胎齡間泌乳啟動的差異。Matias等[10]研究發現醫院內母乳喂養不足是GDM產婦泌乳啟動的風險因素，見表2。

表2 GDM產婦DOLⅡ影響因素的Meta分析結果

3 討論

本研究嚴格按照系統評價的研究方法，計算得出GDM產婦DOLⅡ的發生率為34%[95%CI(0.29，0.39)]高于Zhu等[18]大樣本調查產婦DOLⅡ發生率9.8%，提示應重視GDM產婦DOLⅡ問題，實施有效措施降低其DOLⅡ發生率，減輕其對母乳喂養的不利影響。納入研究表明DOLⅡ的影響因素可能包括產婦因素：年齡、體質指數、產次、分娩方式、焦慮、抑郁、胰島素使用，嬰兒因素：早產、胎齡，社會因素：醫院母乳喂養支持等。

研究證實正常孕婦在妊娠期會出現生理性的胰島素抵抗用以養育胎兒和為哺乳做準備，在分娩后，胰島素敏感性恢復，促進泌乳啟動[19]，GDM產婦由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損導致其在產后胰島素敏感性較差[20]，可能引起其DOLⅡ。也有研究認為GDM孕婦胰島素和葡萄糖代謝紊亂可能會干擾泌乳期的激素途徑[21]，在孕期抑制了乳腺上皮細胞分化為泌乳細胞，導致DOLⅡ。本研究結果顯示胰島素治療是GDM產婦DOLⅡ的風險因素，Nommsen-Rivers等[21]研究發現胰島素葡萄糖比(I/G)和脂聯素兩個變量解釋了泌乳啟動時間變化的56%，且嬰兒喂養意圖得分或配方奶使用都不會削弱其對泌乳啟動的影響，GDM孕婦使用胰島素治療與疾病的嚴重程度相關，使用胰島素治療的孕婦對葡萄糖及脂質代謝控制能力更差，可能是其DOLⅡ的原因。Lemay等[22]對不同哺乳階段基因表達譜的研究發現，胰島素抵抗女性蛋白酪氨酸磷酸酶受體F型(PTPRF)表達過度上調可導致胰島素作用減弱，乳汁增長緩慢，可作將胰島素抵抗與泌乳不足聯系在一起的生物標記。研究顯示焦慮、抑郁等可能較易發生DOLⅡ，可能是應激和心理壓力等抑制了泌乳素分泌和催產素釋放[23]，但相關研究較少，尚待進一步探索。本研究發現初產是GDM產婦泌乳啟動的風險因素，研究發現與初產婦相比，有哺乳經歷經產婦基礎泌乳素水平較低，但泌乳量較高，且產后泌乳Ⅱ期啟動較早，這些差異與泌乳素受體數量上調一致，經產婦曾經歷哺乳期的泌乳素高峰可能會長期上調其泌乳素受體，從而增加泌乳素的敏感性和有效性[24]。泌乳素受體在哺乳初期增加，并保持恒定[25]，因而，初產婦早期頻繁的喂養刺激母體泌乳素分泌并上調泌乳素受體數以促進持續的泌乳量，如果很少喂養，則泌乳素水平可能不足以上調泌乳素受體數，對泌乳有不利的影響；研究[26]強調了產后母乳喂養保健服務的重要性，可以提升43%的早開奶，促進早期頻繁的母乳喂養及泌乳Ⅱ期啟動。另外，本研究結果顯示孕婦體質指數與GDM產婦DOLⅡ之間的關系尚不確定，但GDM孕產婦體重管理仍然至關重要，針對血糖異?；蛱悄虿∠嚓P泌乳問題，主要以預防為主，應鼓勵妊娠期和哺乳期媽媽，調整飲食和增加鍛煉，改善機體代謝。

本研究的局限性及對未來研究的啟示：納入研究具有較高的異質性，可能與研究對象、研究地區及研究方法等差異有關。目前，關于GDM產婦泌乳啟動的相關研究起步較晚，且數量較少，部分影響因素的作用評價不同，因果關系有待進一步確認。此外，GDM產婦泌乳啟動延遲的機制研究仍然有限，醫院內母乳喂養支持等影響因素的探討具有一定的啟示作用，但研究數量少，需開展進一步研究驗證其作用。