低劑量雌激素聯合促排卵周期內膜準備方案在薄型內膜患者冷凍胚胎移植中的研究

趙彥梅 王曉艷 徐雪蓮

【摘要】目的 ?探討薄型子宮內膜患者在凍融胚胎移植周期中2種不同方案內膜準備后的臨床治療結局，探討該類患者適合的凍融胚胎移植方案。方法 ?選取在本院及合作醫院接受凍融胚胎解凍移植的患者，既往反復內膜厚度監測未超過7mm者，隨機分為2組：1組采用低劑量雌激素聯合促排卵周期，2組采用激素替代周期。結果 對于薄型子宮內膜患者，低劑量雌激素聯合促排周期有較高的著床率、臨床妊娠率，有統計學意義。結論 ?對于薄型子宮內膜患者，低劑量雌激素聯合促排周期內膜準備方案有較高的臨床妊娠率，并且臨床應用方便，根據患者的個體情況可以選擇應用。

【關鍵詞】薄型子宮內膜;低劑量雌激素聯合排卵周期;激素替代 ;妊娠率

Abstract： Objective To compare the clinical pregnancy rates between two types of endometrial preparation low dose estrogen combined ovulation induction cycle and hormone replacement cycle in patients with thin endometrium in the frozen thawed embryo transfer cycles. ?Methods ?Select patients accepting ?frozen embryo transfer in our and cooperation hospital always repeated lining thickness monitoring is not more than 7 mm. The patients are divided into two groups.1group uses low dose estrogen combined ovulation induction cycle，2group uses hormone replacement cycle. Results There was significant difference in embryo implantation rate（28.57%vs25.60%）and clinical pregnancy rate （43%vs37%）between the two groups. Conclusion Low dose estrogen combined ovulation induction cycle had higher clinical pregnancy rate，and had convenient clinical application. Individualized ?protocols can be adopted to the characteristics of patients with thin endometrium.

Keywords： thin endometrium; low dose estrogen combined ovulation induction cycle ;hormone replacement cycle; pregnancy rate

在輔助生殖技術中薄型子宮內膜是困擾助孕醫師的難點之一，薄型子宮內膜是指子宮內膜厚度低于能夠獲得妊娠的域厚度。普遍認為其域厚度為7mm，同時也有研究提出將6mm或8mm作為域厚度。在胚胎移植過程中薄型子宮內膜臨床妊娠率明顯降低，而異位妊娠率及自然流產率升高。本文總結了近年來在我院及合作醫院接受冷凍胚胎移植患者的助孕方式，探索子宮內膜患者更加適宜的內膜準備方案。

1. 資料與方法

1.1 臨床資料 ? 選取2017年1月至2019年10月在本院及合作醫院進行冷凍胚胎移植共76例患者，患者年齡<40歲，所有患者在排卵日或替代周期黃體酮轉化日子宮內膜厚度<7mm，術前均應用宮腔鏡排除宮腔粘連、子宮內膜異位癥、慢性子宮內膜炎病變。移植2枚卵裂期胚胎，至少有1枚優質胚胎（6～8細胞的I、II級胚胎）。按照內膜準備方法隨機分為2組：低劑量雌激素聯合促排周期組35周期，雌激素替代周期組41周期。

1.2 凍胚的準備 ?多數患者新鮮周期中子宮內膜同樣是薄型內膜，而且具有移植失敗的經歷。對所有均移植2枚卵裂期胚胎，至少有1枚優質胚胎（6～8細胞的I、II級胚胎）。

1.3 子宮內膜的準備

1.3.1 低劑量雌激素聯合促排周期（試驗組） ?在月經周期的第3～5天應用戊酸雌二醇（補佳樂）2mg bid 口服，同時應用HMG75～150IU/d肌注HCG日前一天。 當卵泡>16mm時每日監測卵泡，當卵泡>18mm，查血LH、E2、P，滿足LH>20mIU/ml，E2>200pg/ml，P<1ng/ml時肌注HCG 10000 U，繼續每天監測卵泡，排卵日為D0，排卵后3天移植卵裂期2枚胚胎。移植后繼續應用補佳樂2mg bid，同時添加地屈孕酮10mg bid，直至驗孕日。

1.3.2 激素替代周期 （對照組）于月經第3～4天查血FSH、LH、E2、P、HCG提示正常范圍，常規口服戊酸雌二醇（補佳樂）4mg bid，應用12～21天，超聲檢測子宮內膜2次檢查≥6～7mm，血E2 ≥200pg/ml時，給予雪諾同90mg pv qd，應用第5天行胚胎移植，移植后繼續應用補佳樂及雪諾同，添加地屈孕酮20mg bid ，直至驗孕日。

1.4 妊娠的判斷 ?移植14天后β-HCG≥5mIU/ml者為生化妊娠，移植后5周超聲檢查宮內或宮外見孕囊者為臨床妊娠。

1.5 統計學方法 本研究數據均用SPSS 20.0統計軟件處理，計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗; 計數資料用例數（n）表示， 計數資料組間率 （%） 的比較采用χ2檢驗;以P<0.05為差異有統計學意義。

2 ? 結果

2.1 ?一般情況比較：兩組患者的年齡、不孕年限、體重指數（BMI）、不孕年限、不孕類型、不孕因素構成比無統計學差異（P>0.05）（表1）。

2.2 兩組內膜準備方案冷凍胚胎移植結局比較：兩組FET轉化日LH、E2、P、移植胚胎數及早期流產率均無統計學差異（P>0.05），低劑量雌激素聯合促排周期組轉化日子宮內膜厚度、胚胎著床率、臨床妊娠率顯著高于替代方案組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）

3、討論

決定冷凍胚胎移植成功的關鍵因素為胚胎質量與子宮內膜容受性。具有優質胚胎的患者，提高內膜容受性可明顯提高累計妊娠率。多學者認為薄型子宮內膜妊娠率低的原因可能集中在內膜容受性下降，不利于胚胎著床，而容受性的優良更體現在子宮內膜的厚度上。目前多數學者認為HCG或給予黃體支持當日，B超檢查子宮內膜厚度<7mm認為是薄型子宮內膜。 ，Miwa等研究結果發現， 薄型子宮內膜具有子宮螺旋動脈血流阻力大、 腺上皮生長緩慢、 血管發育不良和血管內皮生長因子（VEGF） 表達減少的病理生理特點。

頑固型薄型子宮的主要病理是內膜基底層受到嚴重損傷， 受損內膜的腺體數量稀疏、 血流灌注不良， 且大部分基底層內膜被對激素刺激無反應的上皮單層、 纖維組織替代， 導致內膜功能層再生困難 。

薄型子宮的主要病因包括： ①子宮內膜損傷，如刮宮術、多次宮腔操作是造成內膜損傷的主要原因之一。據報道，人工流產≥2 次的患者中，約53% 的患者內膜基底層受損，導致薄型子宮內膜的發生。另有研究認為刮宮術無論是否產生粘連都會導致薄型子宮內膜的發生。常見的婦科疾病如內膜息肉、子宮肌瘤等， 手術過程中的電切與刮宮等操作，均可導致內膜深度損傷， 繼而形成內膜粘連或瘢痕化，導致內膜的再生障礙② 子宮內膜血供不足，子宮動脈栓塞、子宮肌瘤等均可導致子宮內膜血供不足，從而使子宮內膜生長受限。③避孕藥物，如長期口服避孕藥可導致薄型內膜降低子宮內膜容受性;④不

明原因性薄型子宮內膜可能與雌激素受體（ER）基因的多態性有關; ⑤其他，高齡，肥胖，體重過輕， 合并糖尿病、高血壓，不良生活習慣均與薄型子宮內膜的發生有一定相關性。

目前對于薄型子宮內膜患者進行冷凍胚胎移植的治療方法有（1）大劑量雌激素及各種給藥途徑聯合應用 ?;（2）促排卵藥物，增加內源性雌激素水平;（3）輔助藥物的應用，如小劑量ASP，生長激素等;（4）促性腺激素釋放激素激動劑GnRH-a的應用;（5）中醫藥聯合應用;（6）其他，如子宮內膜搔刮刺激術、宮腔藥物灌注、內膜干細胞技術等。主要治療方法仍為激素替代周期或降調后激素替代周期。

本研究發現，低劑量雌激素聯合促排周期與激素替代周期相比在內膜厚度上有明顯優勢，促排周期產生內源性雌激素，可以增加子宮內膜雌、孕激素受體，內源性孕激素結合孕激素受體更加敏感，更利于子宮內膜發揮好的容受性。相比大劑量雌激素替代周期有更加安全的優勢，減少靜脈血栓風險。陳芳等研究發現大劑量的雌激素不僅不能促進子宮內膜的有效再生，相反過高的雌激素可以通過與炎癥細胞表面特異性抗體結合，導致促粘連和纖維化細胞因子釋放。過高的雌激素可以造成ER功能下降，子宮內膜腺體發育不良，影響胚胎著床，同時增加宮外孕的發生率。周愛蓮等[16]研究發現采用GnRH-a全量降調節后促排卵方案冷凍胚胎移植助孕結局更佳，但降調后促排Gn劑量大，促排卵時間較長，費用較高，給患者帶來一定的痛苦和不便，而且有一定的取消周期數。本研究中對于高齡及卵巢功能減退的患者在上一月經周期的黃體期即開始應用低劑量雌激素，與自然周期相比明顯降低了周期取消率。促排周期中促排1～3枚卵泡，增加內源性雌激素水平，改善子宮內膜容受性，與激素替代周期相比，明顯提高了著床率及妊娠率（P<0.05），異位妊娠率無統計學差異。

綜上所述，對于薄型子宮內膜患者進行冷凍胚胎移植內膜準備時，低劑量雌激素聯合促排周期可以增厚子宮內膜厚度，提高子宮內膜容受性，提高胚胎著床率及臨床妊娠率，降低周期取消率，具有一定的臨床應用價值。

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