腸道菌群和神經系統調控機體免疫的研究進展

楊俊 張玉波 田冬辰 王乖芳 裴雄 蔡彥宏

【摘要】腸道菌群被稱為是人體內的隱形器官，同時又可以作為一個重要的免疫器官而存在，近年來的諸多研究表明它與人體的健康關系密不可分，是導致人體疾病發生的一個重要內在環境因素。人體腸道內寄生著數以億計的細菌，它不僅能夠調節宿主的腸道營養吸收、新陳代謝，而且對于宿主的免疫功能、神經系統的發育以及對中樞神經系統的活動調節均有不可替代的影響。本文就腸道菌群和中樞神經系統兩者調控機體免疫進行綜述，以期能夠進一步了解兩者之間的相互關系以及對于人體免疫功能的影響。

【關鍵詞】腸道菌群;中樞神經系統;細胞因子;免疫功能

當機體受到外界環境刺激時，機體便會發生反應進行抵抗，促進受損組織的修復和愈合。在機體發生損傷刺激時，神經系統會接收損傷信號釋放神經遞質，產生的神經遞質經過特定的途徑作用于免疫器官或者免疫細胞，使得免疫細胞表達特定的細胞因子啟動免疫應答，研究表明這種途徑依賴于神經內分泌-免疫系統調節網絡。

1.神經系統與免疫系統的關系

1.1中樞神經系統對免疫功能的調節

中樞神經系統（ Central nervous system， CNS）對免疫系統的調節依賴著一些途徑，包括下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamic pituitary adrenal axis， HPAA）和自主神經系統兩個途徑。其中構成HPAA軸的室旁核內含有神經內分泌細胞，該細胞可以產生糖皮質激素。糖皮質激素是機體極為重要的激素，是臨床使用廣泛的一種強效抗炎劑和免疫抑制劑。糖皮質激素主要通過以下三個方面調節免疫系統：第一，糖皮質激素與糖皮質激素受體（GR）相結合，貯存在細胞質的GR在機體高濃度的糖皮質激素下被激活，激活后的GR被細胞質釋放到達細胞核對相關基因進行轉錄調控，從而抑制各種細胞因子的基因表達調控，從源頭上阻斷了細胞因子對免疫反應的調節與參與。第二，糖皮質激素作用于免疫細胞，抑制免疫細胞釋放免疫分子，從而阻止免疫分子發揮效應。XuWei闡述到糖皮質激素能夠阻斷MHCⅡ類分子與CD4+T細胞相互結合，抑制T細胞的表達;相反糖皮質激素也能夠提高轉化生長因子-β的表達活性，它的表達活性提高之后又一次的抑制了免疫細胞的表達。第三，影響Toll樣受體的表達，但是糖皮質激素與介導固有免疫應答的模式識別受體之間的相互作用還未得到證實。

中樞神經系統對免疫系統的另一個調節途徑是自主神經系統，研究表明自主神經末梢與淋巴器官中的靶細胞能夠形成突觸樣結構，一部分去甲腎上腺素（NE）可直接經此結構調節免疫細胞的活性，另一部分NE則以旁分泌的方式進入細胞外液，擴散至較遠距離的免疫分子上，與其上相應的受體結合，發揮交感神經的免疫調節作用。總而言之，關于中樞神經系統對免疫系統的兩個調節途徑：自主神經系統和HPAA對免疫系統都起著重要的作用，兩者相互協調，精確微妙的調節著機體的免疫反應。

1.2細胞因子對中樞神經系統的調節

每一種細胞因子都有特定的信號轉導通路作用在人體器官，李沙等人使用IL-6基因敲除鼠制備不同免疫狀態動物模型，結果顯示IL-6基因敲除鼠外周血IL-1β水平明顯低于正常組，而IL-1β是神經免疫途徑與IL-6/IL-6R信號通路之間的橋梁連接，則提示IL-6/IL-6R信號通路與神經系統的免疫調節具有密切的關系，IL-6通過網絡神經元之間的突觸聯系能夠在CNS影響神經細胞的分泌功能。另有研究表明IL-6與特異性受體IL-6R結合形成IL-6/IL-6R復合物，后者可被糖蛋白130（gp130）激活，從而啟動轉錄激活因子，促進神經系統施旺細胞髓鞘的生成以及少突膠質細胞的分化與生長，因此IL-6/IL-6R信號通路可作為細胞因子影響神經系統的一個典型信號通路。細胞因子的這種特有的信號傳導通路介導的免疫調節反應對于維持CNS和免疫系統的穩態具有重要意義，可以確保當機體受到損傷刺激時將引起的紊亂及時的恢復到機體健康時的正常水平。

2.腸道菌群與神經系統的關系

2.1腸道菌群影響神經系統功能的途徑

近年來許多學者對于胃腸道的菌群與神經系統之間的信息交流提出了一個新的途徑名詞：腦腸軸，它主要由神經內分泌途徑、免疫、迷走神經等構成，研究表明腸道菌群和神經系統可以通過腦腸軸相互作用。周長帥等人闡述到腸道菌群和腸道上皮細胞也可以合成神經系統分泌的部分神經遞質，包括血清5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺、谷氨酸鹽、乙酰膽堿等，這些神經信號分子通過作用于迷走神經上行纖維傳導通路影響神經系統的功能。賈子瑞等人綜述到α-突觸核蛋白出現在早期PD患者的腸神經系統中，出現的這種情況是由于腸道菌群失調導致α-syn在腸神經系統中集聚，之后沿迷走神經上行纖維到達神經系統，在神經系統集聚而引起機體發病。通過以上闡述說明腸道菌群可經腦腸軸這一途徑作用于神經系統，影響神經系統的功能，而且也與許多中樞神經系統疾病的發生有著密切的聯系。

2.2腸道菌群對神經系統功能的影響

阿爾茨海默病（ Alzheimer's disease，AD）是一種中樞神經系統的退行性病變，與帕金森綜合征（PD）都是由于腸道菌群分泌異常物質，并通過腦腸軸和血腦屏障進入CNS導致其發生病變，進而激活腦實質內的神經免疫細胞（主要是小膠質細胞）開始發揮免疫調節應答反應。小膠質細胞（ Microglia，MG） 是一種免疫細胞，占腦實質膠質細胞的10%左右，國佳瑩等人的綜述講到小膠質細胞有三種存在狀態，分別是靜息狀態M0和被活化后的動態狀態M1和M2，當CNS受到異常物質刺激時小膠質細胞由M0轉變為M1和M2，在PD患者發病時期，由于CNS受到免疫原性物質的過度刺激，導致小膠質細胞先活化為M1型，又由于小膠質細胞M1型具有免疫原性，促進了IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α等促炎因子的釋放，加之隨著釋放時間的積累，促炎因子也不斷積少成多，導致CNS的病理變化加重、神經細胞受損加重，最終導致神經系統疾病的發生。通過探討阿爾茨海默病患者的病理發展過程以及腦腸軸的作用機制，清晰的說明了腸道菌群對于神經系統的影響，在此希望能幫助廣大學者更好的理解腸道菌群和與CNS之間的相互影響、相互作用。

3.腸道菌群與免疫系統之間的關系

人體腸道的許多優勢菌群能夠激活腸道黏膜的免疫細胞分泌具有免疫活性的細胞因子，增加機體的免疫力和抗感染能力。韓桂華等探究了雙歧桿菌治療前后潰瘍性結腸炎患者機體內細胞因子的表達水平，主要包括TNF-α、IFN-γ、IL-6及IL-10，結果表明未經使用雙歧桿菌治療前患者的血清中促炎因子TNF-α、IFN-γ、IL-6的含量明顯高于正常的人群，而抗炎因子IL-10的水平低于正常人群;經過治療的患者血清中TNF-α、IFN-γ、IL-6的水平要低于治療前的水平，IL-10的水平高于治療前的水平。通過此試驗可以有力的證明雙歧桿菌能夠影響機體細胞因子的表達水平，說明人體腸道菌群可以影響機體合成并分泌部分細胞因子。研究表明腸道菌也可直接作用于淋巴細胞，影響其抗體和細胞因子的表達來調節機體免疫功能，T、B淋巴細胞是介導機體特異性免疫應答的主要細胞，腸道淋巴組織中T、B細胞經過活化，釋放的細胞因子可結合病原微生物或者其代謝產物等具有免疫原性的物質，進行針對性、專一性的發揮特異性免疫應答。

4.腸道菌群和神經系統對免疫系統的調控

多發性硬化（MS）是中樞神經系統的自身免疫性疾病，研究表明MS的發病與腸道菌群的紊亂有關， MS患者的腸道菌群中梭狀芽孢菌屬、擬桿菌屬的數量明顯降低，而變形菌屬和假單胞菌屬的數量較高。最近的研究表明紊亂的菌群通過調節免疫因子參與MS的發病，在MS患者的發病初期和高峰期，紊亂的腸道菌群和其代謝產物刺激免疫細胞釋放的促炎因子如IL-6、IL-8等經體液和血液循環途徑透過血腦屏障到達腦實質作用于小膠質細胞，小膠質細胞被激活為M1型分泌IL-1β等促炎因子作用于中樞神經系統，以此途徑惡性循環導致患者病變加重;當MS患者處于慢性恢復期時小膠質細胞則被激活為M2型，主要分泌IL-4、IL-10等抗炎因子，對其產生的損傷進行修復，消除髓鞘的病理變化，誘導其再生。從腸道菌群和神經系統參與MS患者、PD患者、AD患者的病理損傷與修復過程中可以得出：機體的部分免疫應答反應的確可以受中樞神經系統和腸道菌群的雙重調控。

5.總結

綜上所述，腸道菌群和中樞神經系統都能夠調控機體免疫應答能力，當機體發生炎癥損傷和疾病時神經系統和腸道菌群可通過腦腸軸等途徑相互呼應，兩者之間先進行相互作用，之后再作用于免疫系統清除促炎因子、促進損傷修復、恢復機體穩態。但是人體腸道菌群和神經系統與免疫系統之間的關系遠不止以上所述，將來需更多的實驗研究來探討兩者與免疫系統之間的相互關系以及相互影響。

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作者簡介：

1.楊俊、200003、男、漢、甘肅省西和縣、本科、蘭州大學第二臨床醫學院、甘肅省蘭州市城關區、730030

1.張玉波、199902、男、苗、貴州省遵義市、本科、蘭州大學第二臨床醫學院、甘肅省蘭州市城關區、730030

田冬辰、199812、男、漢、天津市寶坻區、本科、蘭州大學第二臨床醫學院、甘肅省蘭州市城關區、730030

王乖芳、199804、女、漢、甘肅省禮縣、本科、蘭州大學第二臨床醫學院、甘肅省蘭州市城關區、730030

裴雄、 199808 、男、漢、河南省淅川縣、本科、蘭州大學第二臨床醫學院、甘肅省蘭州市城關區、730030

通訊作者：蔡彥宏， 198806，男，漢族，甘肅省西和縣、本科、 甘肅省西和縣人民醫院 、主治醫師、甘肅省蘭州市城關區、730030