化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更的常見問題探究

【摘要】原料藥生產(chǎn)工藝是藥物研究以及藥物生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)，但隨著醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)的逐步改進(jìn)，化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更成為了一種常見現(xiàn)象。但是，想要順利完成工藝變更，則需進(jìn)行變更申請(qǐng)，經(jīng)許可后進(jìn)行變更。從工藝變更實(shí)際情況可以看出，現(xiàn)有的化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更還存在很多問題，這些問題無疑會(huì)對(duì)工藝順利變更造成妨礙，影響化學(xué)原料藥的實(shí)際生產(chǎn)效率。本文主要分析現(xiàn)有工藝變更常見問題。

【關(guān)鍵詞】化學(xué)原料藥;生產(chǎn)工藝變更;問題

生產(chǎn)工藝屬于化學(xué)原料藥研究生產(chǎn)中的主要組成部分，也是藥品質(zhì)量控制的主要環(huán)節(jié)。在化學(xué)原料藥的實(shí)際生產(chǎn)過程中，圍繞著藥物成本以及藥物質(zhì)量，需與時(shí)俱進(jìn)，不斷優(yōu)化現(xiàn)有工藝條件，促使生產(chǎn)工藝的可行性、合理性以及可控性不斷提升，為臨床提供品質(zhì)更優(yōu)良的化學(xué)原料藥物。但因?yàn)楹芏喙に囎兏赡軐?dǎo)致藥物質(zhì)量、用藥安全性以及用藥有效性下降，因此需要全面比較、研究、驗(yàn)證藥物變更前后的質(zhì)量、有效性、安全性，綜合分析結(jié)果，確定生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥物只有積極影響，無負(fù)面影響或負(fù)面影響可忽略不計(jì)后，才能進(jìn)行生產(chǎn)工藝變更。本文簡單介紹現(xiàn)有工藝變更常見問題。

1·外購中間體缺少相應(yīng)的生產(chǎn)工藝資料以及生產(chǎn)過程控制資料

縮短工藝路線屬于現(xiàn)階段大量化學(xué)原料藥工廠的生產(chǎn)工藝變更主要申請(qǐng)項(xiàng)目。但是，因?yàn)楹芏嘣颍S將批準(zhǔn)工藝的前面步驟轉(zhuǎn)入聯(lián)營企業(yè)，或是購買其他企業(yè)的原料藥生產(chǎn)中間體，或是委托其他企業(yè)生產(chǎn)原料藥的中間體，然后將中間體帶入工廠，完成后續(xù)藥物生產(chǎn)工藝，達(dá)到制備原料藥的目的。這一類縮短工藝路線的生產(chǎn)工藝變更申請(qǐng)，其申請(qǐng)報(bào)告中僅僅闡述外購中間體簡略版的生產(chǎn)工藝路線，并未詳細(xì)介紹中間體的詳細(xì)生產(chǎn)工藝、過程控制等多項(xiàng)資料。過程控制直接影響原料藥的實(shí)際質(zhì)量，若工廠想要省略中間體這一生產(chǎn)過程，選擇外購中間體，不僅需要提供相應(yīng)企業(yè)的中間體詳細(xì)生產(chǎn)工藝歷程，還需闡述中間體生產(chǎn)過程中的過程控制情況與質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)等等，從而保障產(chǎn)品的實(shí)際質(zhì)量。部分工廠選擇外購中間體，省略中間體的生產(chǎn)步驟。但是，這種生產(chǎn)工藝變更無疑增加了藥物風(fēng)險(xiǎn)。所以，工廠若要省略中間體的生產(chǎn)步驟，需要詳細(xì)、嚴(yán)格審查每一家中間體的生產(chǎn)商家，明確中間體生產(chǎn)涉及到的各個(gè)生產(chǎn)工藝、過程控制以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，盡可能選擇中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與工廠中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相同或是更高的中間體生產(chǎn)商家，保證工廠的生產(chǎn)工藝可勝任中間體的后續(xù)處理工作，保證化學(xué)原料藥的有效性、安全性以及質(zhì)量水平。在審核中間體過程控制時(shí)，盡可能從原材料選購著手，到中間體生產(chǎn)完畢裝盒運(yùn)輸為止，中間內(nèi)容必須詳細(xì)準(zhǔn)確，從而保證中間體的實(shí)際質(zhì)量。若因?yàn)槎喾N因素，無法獲取中間體生產(chǎn)商家的中間體生產(chǎn)工藝、過程控制詳細(xì)資料，建議更換中間體生產(chǎn)商家，或是撤回生產(chǎn)工藝變更的申請(qǐng)，從而保證化學(xué)原料藥的實(shí)際質(zhì)量。若這一生產(chǎn)工藝變更申請(qǐng)被批準(zhǔn)，工廠也需定時(shí)隨機(jī)抽檢中間體，明確中間體的質(zhì)量，若中間體質(zhì)量參差不齊，無法有效控制其質(zhì)量，則建議工廠繼續(xù)自制中間體，從而保障原料藥的實(shí)際效果。

2·變更研究的樣品規(guī)模以及對(duì)照藥物選擇

想要通過生產(chǎn)工藝變更申請(qǐng)，必須在提交申請(qǐng)之前，做好藥品生產(chǎn)工藝變更的研究個(gè)為，選取準(zhǔn)確的對(duì)照藥物，從而保證變更申請(qǐng)的科學(xué)性、有效性與準(zhǔn)確性。因?yàn)榛瘜W(xué)原料藥的生產(chǎn)規(guī)模、藥理作用以及藥物性質(zhì)等不一樣。為了保證變更申請(qǐng)的有效性，必須保證生產(chǎn)工藝變更后所生產(chǎn)出的化學(xué)原料藥的質(zhì)量。在實(shí)際進(jìn)行變更研究驗(yàn)證時(shí)，選擇的樣品以以中試以上規(guī)模（也就是生產(chǎn)工藝變更后，化學(xué)原料藥生產(chǎn)過程中所用的流程、工藝、設(shè)備操作原料依然一致），保證變更研究前后的產(chǎn)品雜質(zhì)數(shù)量、雜質(zhì)種類無明顯差異。正常情況，應(yīng)用變更生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的前三批生產(chǎn)藥品以及變更前生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的三批生產(chǎn)藥品進(jìn)行對(duì)比分析，變更比較試驗(yàn)需進(jìn)行3-6個(gè)月，比較變更前后藥品的穩(wěn)定性與安全性。再者，還需基于《藥品注冊(cè)管理辦法》這一規(guī)定，補(bǔ)充申請(qǐng)變更生產(chǎn)工藝可能造成的產(chǎn)品質(zhì)量情況，需保證產(chǎn)品質(zhì)量受到的影響在固定范圍內(nèi)。而當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門收到相應(yīng)變更申請(qǐng)后，則需基于《藥

品注冊(cè)批件》附件以及核定生產(chǎn)工藝，組織專業(yè)人員前往生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行檢查工作，抽取三批樣品進(jìn)行化學(xué)原料藥檢驗(yàn)工作。必須在放大研究生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上，才能保證現(xiàn)場生產(chǎn)檢查的能夠順利完成，能夠保證有三批合格樣品被生產(chǎn)出來。工廠進(jìn)行生產(chǎn)工藝變更，往往是因?yàn)樵猩a(chǎn)工藝只能小規(guī)模進(jìn)行，不能擴(kuò)大規(guī)模生產(chǎn)，所以需要優(yōu)化調(diào)整相應(yīng)工藝。在進(jìn)行質(zhì)量比較研究的過程中，選擇怎樣的對(duì)照藥物一直都是重點(diǎn)研究問題。為保證變更恒產(chǎn)工藝的必要性，必須將變更生產(chǎn)工藝前已經(jīng)上市的產(chǎn)品作為對(duì)照藥，這一類藥物的有效性、安全性已經(jīng)被臨床驗(yàn)證，可信度非常高，適合成為對(duì)照藥。在變更生產(chǎn)工藝后，將生產(chǎn)出來的化學(xué)原料藥和對(duì)照藥的性質(zhì)、雜質(zhì)進(jìn)行比較，可明確變更生產(chǎn)工藝后生產(chǎn)的藥物價(jià)值。若變更生產(chǎn)工藝后，藥物生產(chǎn)質(zhì)量不能控制，此時(shí)獲取生產(chǎn)藥物進(jìn)行對(duì)照研究，并無研究意義，不建議使用這一種缺乏質(zhì)量保障的生產(chǎn)工藝。

3·結(jié)束語

明確化學(xué)原料藥的生產(chǎn)工藝變更常見問題，積極分析這一問題，基于這一問題可指導(dǎo)相關(guān)工廠，做好充分準(zhǔn)備后，提交變更申請(qǐng)，才能更快獲得批準(zhǔn)。

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作者簡介：毛可彬（1986-10）。民族：漢族，籍貫：山東平邑。職務(wù)：經(jīng)理，職稱：主管藥師，單位：吉林匯康制藥有限公司，研究方向：藥物研發(fā)和生產(chǎn)。郵編：吉林132000