VAD方案聯(lián)合硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床效果及對(duì)血清sVCAM-1、sICAM-1水平的影響

藺婷婷 朱雪柯

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，洛陽(yáng)市 471000

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)為血液內(nèi)科常見的惡性腫瘤之一，源于單克隆性漿細(xì)胞異常增殖，常累及患者全身骨與軟骨組織，造成骨質(zhì)進(jìn)行性破壞，患者出現(xiàn)骨痛、骨折、高鈣血癥等臨床表現(xiàn)[1-2]。目前，臨床上對(duì)MM患者以全身化療為主，但骨髓瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性不高，治療后患者癥狀緩解不明顯，極易出現(xiàn)耐藥、復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期預(yù)后不良[3]。硼替佐米為新型抗腫瘤藥物，可抑制蛋白酶體生成，使腫瘤細(xì)胞增殖受阻而發(fā)揮抗腫瘤作用，治療MM患者可取得滿意的療效[4]。為探討VAD方案化療聯(lián)合硼替佐米治療MM患者的臨床療效及對(duì)患者血清血管細(xì)胞黏附因子1(sVCAM-1)、可溶性內(nèi)皮細(xì)胞間黏附因子1(sICAM-1)水平的影響，本研究選取66例患者進(jìn)行了治療觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年1月在我院就診的MM患者66例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)初診患者，符合MM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)影像學(xué)檢查提示全身骨質(zhì)破壞；(3)患者自愿參與治療研究，簽署治療研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他血液系統(tǒng)疾病或免疫系統(tǒng)疾病；(2)3個(gè)月內(nèi)有外傷史；(3)既往有其他腫瘤病史；(4)存在化療禁忌證；(5)對(duì)本研究治療藥物過敏。采用隨機(jī)數(shù)字法將納入研究的患者分為觀察組與對(duì)照組，每組33例。對(duì)照組患者男20例、女13例；年齡(50.24±5.66)歲，病程(3.22±0.75)個(gè)月；其中IgG κ輕鏈型21例、IgG λ輕鏈型6例、IgA κ輕鏈型5例、IgA λ輕鏈型1例[6]。觀察組患者男21例、女12例；年齡(49.76±5.21)歲，病程(3.43±0.81)個(gè)月；其中IgG κ輕鏈型19例、IgG λ輕鏈型7例、IgA κ輕鏈型5例、IgA λ 輕鏈型2例。兩組患者的性別、年齡、病理分型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組患者均給予水化、堿化尿液、保肝、抑酸護(hù)胃等對(duì)癥治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者采用VAD方案靜脈滴注化療：長(zhǎng)春新堿(浙江海正藥業(yè)有限公司)0.4 mg，D1～D4；吡柔比星(浙江海正藥業(yè)有限公司)10 mg，D1～D4；地塞米松(鄭州卓峰制藥有限公司)40 mg，D1～D4、D9～D12、D17～D21。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予硼替佐米(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司)治療，1.3 mg/m2體表面積，D1、D4、D8、D11，3～5 s快速靜脈注射。治療21 d為1個(gè)周期，兩組患者均治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 療程結(jié)束后，參照國(guó)際骨髓瘤工作組制訂的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)估療效。完全緩解：骨髓穿刺檢查提示漿細(xì)胞數(shù)量≤5%，溶骨性病變未見明顯加重，免疫固定電泳(IFE)檢查顯示血清和尿液M蛋白陰性；近完全緩解：IFE檢查顯示血清或尿液M蛋白陽(yáng)性，其余同完全緩解；部分緩解：與治療前比較，IFE檢查提示血清及尿液M蛋白減少≥50%，同時(shí)尿輕鏈蛋白分泌減少≥90%；輕微治療反應(yīng)：與治療前比較，IFE檢查提示血清及尿液M蛋白減少25%～50%；治療無效：與治療前比較，IFE檢查提示血清及尿液M蛋白減少<25%或較前增多，或伴有骨髓漿細(xì)胞數(shù)量明顯增多。治療總有效率=(完全緩解例數(shù)+近完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 細(xì)胞因子水平 化療前、化療結(jié)束次日，分別采兩組患者空腹靜脈血，3 000 r/min離心10 min，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)sVCAM-1、sICAM-1水平。

1.3.3 不良反應(yīng) 比較兩組患者治療期間骨髓抑制、消化道反應(yīng)及血栓形成等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.3.4 生存情況 療程結(jié)束后，以電話方式隨訪患者(家屬)1年，比較兩組患者治療后的1年的生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用%表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 治療4個(gè)周期，觀察組患者的治療總有效率(72.73%)明顯高于對(duì)照組(48.48%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組患者治療前后的細(xì)胞因子水平比較 治療前，兩組患者的sVCAM-1、sICAM-1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4個(gè)周期后，兩組患者sVCAM-1、sICAM-1水平均顯著降低，觀察組患者的水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后的細(xì)胞因子水平比較 (μg/L，n，x±s)

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，兩組患者的骨髓抑制、消化道反應(yīng)及血栓形成等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 (n)

2.4 兩組患者的生存情況比較 療程結(jié)束后，隨訪患者1年，觀察組患者生存31例(93.94%)，對(duì)照組患者生存25例(75.76%)，兩組患者的1年生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.243，P=0.039)。

3 討 論

多發(fā)性骨髓瘤(MM)為一種單克隆性漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，漿細(xì)胞聚集于患者骨髓組織中造成骨質(zhì)進(jìn)行性破壞，同時(shí)惡性增殖的漿細(xì)胞大量分泌抗體影響患者正常免疫功能，患者感染及臟器功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，患者的臨床療效及遠(yuǎn)期預(yù)后均不理想[8-9]。目前，臨床上治療MM患者的主流療法仍為全身化療，但MM細(xì)胞對(duì)化療敏感性低，療效不理想。造血干細(xì)胞移植能有效控制疾病進(jìn)展，但患者恢復(fù)期長(zhǎng)、并發(fā)癥多，許多患者不耐受[10]。研究發(fā)現(xiàn)，蛋白酶體抑制劑對(duì)惡性增殖的漿細(xì)胞具有顯著抑制效果，硼替佐米作為代表藥物之一具有可逆性抑制26S蛋白酶體活性的效能，可阻斷泛素化通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，治療MM患者可獲得滿意的療效[11-12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率顯著高于對(duì)照組，提示硼替佐米可與傳統(tǒng)化療起到協(xié)同作用，從而增強(qiáng)患者的臨床治療效果，與陳琳軍等[13]報(bào)道的結(jié)果相似。sVCAM-1、sICAM-1均為免疫相關(guān)性糖蛋白，sVCAM-1通常在活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，sICAM-1能介導(dǎo)淋巴細(xì)胞與巨噬細(xì)胞間的信息傳遞，這兩種糖蛋白均可與淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞表面受體結(jié)合，抑制它們向病灶區(qū)域聚集，降低機(jī)體的抗腫瘤反應(yīng)。研究結(jié)果顯示[14]，高表達(dá)sVCAM-1、sICAM-1的腫瘤患者腫瘤轉(zhuǎn)移率相對(duì)較高，患者血清中sVCAM-1、sICAM-1水平可動(dòng)態(tài)反映出其腫瘤細(xì)胞的活躍程度。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的sVCAM-1、sICAM-1水平顯著低于對(duì)照組，提示VAD方案化療聯(lián)合硼替佐米治療可顯著降低MM患者腫瘤細(xì)胞的活躍程度，與姜薇等[15]報(bào)道的結(jié)果相似。硼替佐米可協(xié)助降解泛素-蛋白酶體途徑中的目標(biāo)蛋白，同時(shí)與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合，使腫瘤的生長(zhǎng)繁殖受到抑制，而腫瘤細(xì)胞活躍程度的降低直接導(dǎo)致其相關(guān)表達(dá)蛋白含量的降低。化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)亦會(huì)對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞與組織造成不同程度的損傷，嚴(yán)重者可導(dǎo)致臟器功能衰竭等危及患者生命。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療期間的主要不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示VAD方案化療聯(lián)合硼替佐米治療MM患者并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)患者進(jìn)行為期1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的1年生存率明顯高于對(duì)照組，可能與硼替佐米可有效抑制骨髓瘤細(xì)胞的增殖活性有關(guān)，與何月茹等[16]報(bào)道的結(jié)果相似。

綜上所述， VAD方案化療聯(lián)合硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤患者，可有效提高臨床治療效果、抑制腫瘤增殖活性，提高患者的1年生存率。