老年人自身免疫性腦炎臨床特點

朱海兵 歐陽桂蘭 謝高生 鐘善全

(贛南醫學院第一附屬醫院神經內科，江西 贛州 341000)

自身免疫性腦炎(AE)泛指一類因自身免疫機制介導的腦炎。2007年發現抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體腦炎以來，諸多抗神經元細胞表面或突觸蛋白的自身抗體腦炎陸續被發現，如抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白(LGI)1抗體腦炎、抗γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)抗體腦炎等〔1〕。為更明確這些相關抗體腦炎之間的臨床區別點及共同點，本研究對18例老年人AE的臨床資料進行分析，為臨床診治提供進一步認識。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集2015年1月至2019年1月在贛南醫學院第一附屬醫院確診的18例AE患者，分別為10例抗GABABR抗體腦炎患者，5例抗NMDAR抗體腦炎，3例抗LGI1抗體腦炎。男14例，女4例，年齡60～73歲，平均年齡(64.17±3.31)歲。從起病至就診時間為5 d至1個月。13例患者急性起病，5例患者亞急性起病。6例患者有低熱、頭暈、頭痛等前驅感染癥狀。患者均符合2016年AE診治指南〔2〕及2017年中國發布的《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》〔3〕。3種類型的AE患者在年齡、性別、吸煙、起病形式及前驅感染上相互比較無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同類型腦炎患者的一般資料比較(n)

1.2研究方法 收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、起病形式、臨床癥狀、病情演變、治療及預后等一般臨床資料；所有患者的血清及腦脊液采用間接免疫熒光法查AE相關抗體〔如抗GABABR抗體、抗NMDAR抗體、抗LGI1抗體、抗接觸蛋白相關蛋白(CASPR)2抗體、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPAR)抗體等〕，采用線性免疫印跡法檢測血清副腫瘤抗體〔如抗神經元細胞核(Hu)、神經元胞核Ⅱ型(Yo)、神經元胞核Ⅲ型(Ri)、副腫瘤蛋白(Ma)2、坍塌反應調節蛋白-5(CV2)、抗神經元突觸囊泡(amphiphysin)抗體等〕，血液常規、生化、腫瘤抗原、風濕免疫學等檢驗資料；頭顱磁共振成像(MRI)檢查、腦電圖、CT等輔助檢查資料。

1.3預后評估 出院后6個月對每位患者進行電話隨訪，采用改良Rankin評分(mRS)進行生活能力狀態評估。mRS≥3分為預后不良，mRS≤2分為預后良好。

1.4統計學方法 采用SPSS17.0軟件行χ2檢驗、t檢驗。

2 結 果

2.1臨床表現 僅有2例抗NMDAR抗體腦炎患者無癇性發作，1例抗LGI1抗體腦炎患者無精神癥狀、認知障礙，抗LGI1抗體腦炎患者無1例出現意識障礙、中樞性低通氣。3種類型的AE患者在癇性發作、精神癥狀、認知障礙、睡眠障礙、中樞性低通氣及自主神經功能障礙比較差異無統計學意義(P>0.05)，而在意識障礙、言語障礙及運動障礙方面比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 18例AE患者的臨床特征(n)

2.2實驗室檢查 18例AE患者腦脊液AE相關抗體均陽性。有9例(50%)患者腦脊液壓力升高〔200～290 mmH2O(1 mmH2O=0.000 98 kPa)〕；11例(61.1%)患者腦脊液白細胞數升高〔(15～100)×106/L，>10×106/L〕，以淋巴細胞為主；9例(50%)患者腦脊液蛋白增高〔平均(660±170)mg/L，范圍560～890 mg/L，正常150～450 mg/L〕；3種類型的AE在腦脊液壓力升高、白細胞數升高及蛋白增高上相互比較差異無統計學意義(P>0.05)。8例患者血腫瘤標志物異常，3種類型AE患者比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3CT檢查 抗GABABR抗體腦炎患者中，有3例患者有肺部占位病變，2例經病理活檢證實為小細胞肺癌，1例未行活檢；1例抗NMDAR抗體腦炎患者有左腎占位病變，經病理活檢證實為左腎透明細胞癌，LGI1抗體腦炎CT未提示占位性病變。3種類型的AE患者CT提示占位性病變異常率比較差異無統計學意義(χ2=1.848,P=0.397)。

2.4頭顱MRI檢查 18例AE患者均行頭顱MRI平掃+增強檢查，13例患者異常。其中7例抗GABABR抗體腦炎患者以顳葉、島葉、海馬、杏仁體、扣帶回及丘腦等邊緣系統異常信號，其中3例同時累及非邊緣系統(包括額葉、放射冠)。見圖1A；2例抗NMDAR抗體腦炎患者以邊緣系統(顳葉、海馬及丘腦)異常信號并同時累及腦干、小腦。見圖1B，2例患者腦膜呈炎性改變異常信號；2例抗LGI1抗體腦炎患者以邊緣系統(杏仁體、海馬)異常信號，其中1例患者基底節區異常信號。見圖1C。病灶在MRI的T2WI或T2加權液體衰減反轉恢復(T2FLAIR)呈高信號，部分病灶強化改變。3種類型的AE頭顱MRI異常率比較差異無統計學意義(χ2=0.230,P=0.891)。見表3。

A為抗GABABR抗體腦炎患者頭顱MRI示雙側顳葉、海馬、島葉及額葉高信號；B為抗NMDAR抗體腦炎患者頭顱MRI示雙側顳葉、海馬、腦干及皮層表面高信號；C為抗LGI1抗體腦炎患者頭顱MRI示雙側海馬高信號圖1 3為頭顱MRI T2FLAIR序列檢查

2.5腦電圖 16例患者完成腦電圖檢查，15例患者為異常腦電圖，中度異常腦電圖10例，重度異常腦電圖5例。多在額顳極區出現尖波、尖慢波及慢波等發放，1例抗NMDAR抗體腦炎患者伴發陣發性δ刷。3種類型的AE腦電圖異常率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.6治療及預后 18例AE患者均接受免疫調節治療及各方面對癥支持治療，治療方案上遵從《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》〔3〕。其中16例患者應用甲潑尼龍沖擊聯合丙種球蛋白治療，2例抗GABABR抗體腦炎患者單純地塞米松治療。3例肺部占位的抗GABABR抗體腦炎患者均未行手術治療。出院6個月后隨訪，2例抗GABABR抗體腦炎患者均因肺部感染并呼吸衰竭死亡，抗NMDAR抗體腦炎及LGI1抗體腦炎患者無死亡；4例抗GABABR抗體腦炎患者mRS評分≥3分，2例抗NMDAR抗體腦炎患者mRS評分≥3分，1例抗LGI1抗體腦炎患者mRS評分≥3分。3種類型的AE患者在聯合治療、mRS評分≥3分及死亡率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 AE患者的輔助檢查、治療及預后(n)

3 討 論

AE作為腦炎的常見病因之一被逐漸認識〔4〕。AE是一種累及中樞神經系統的免疫介導性炎癥，為機體對神經元抗原產生的異常免疫反應。AE抗體包括抗細胞表面抗原抗體及抗細胞內抗原抗體〔5〕。根據抗體類型的不同，AE的類型也不同，如抗GABABR腦炎、抗NMDAR抗體腦炎、抗LGI1抗體腦炎等，其臨床特點也有所異同。

Armangue等〔6〕研究表明，一些AE患者可出現頭痛、發熱等前驅感染癥狀，偶爾可以發生于單純皰疹病毒性腦炎等中樞神經系統(CNS)病毒感染之后。老年人AE患者男性多于女性，急性或亞急性起病，部分有前驅感染癥狀。

AE主要癥狀包括精神行為異常、認知障礙、癇性發作、言語障礙、運動障礙、意識障礙、自主神經功能障礙等，也可見多種形式的睡眠障礙。在抗NMDAR腦炎中癥狀多樣性，相對于其他類型的AE，不自主運動、自主神經功能障礙相對多見〔7〕。抗LGI1抗體相關腦炎患者也可見肢體震顫及不自主運動〔8〕。本研究結果說明，在老年人AE患者中也以癇性發作、精神癥狀、認知障礙為主要癥狀，意識障礙、言語障礙在抗GABABR抗體腦炎、抗NMDAR抗體腦炎相對多見，而運動障礙在抗NMDAR抗體腦炎、抗LGI1抗體腦炎多見。

在AE中，由于神經影像學或腦脊液中可能沒有炎癥的跡象，特別是在60歲以上的患者，它的診斷帶來挑戰〔9〕。神經元表面抗原抗體的發現，改變了腦炎和其他炎癥性中樞神經系統疾病的診斷及治療方法〔4〕。在本研究的18例老年患者中腦脊液相關AE相關抗體均陽性，說明診斷相關抗體腦炎明確。在AE中腦脊液壓力正常或升高，一般不超過300 mmH2O；腦脊液白細胞數正常或輕度升高，少數超過100×106/L；腦脊液蛋白輕度升高，寡克隆帶可出現陽性〔10〕。在AE中可合并相關的特定類型的腫瘤，例如邊緣性腦炎合并小細胞肺癌，抗NMDAR腦炎合并畸胎瘤〔11〕。本研究結果提示在抗GABABR抗體腦炎及抗NMDAR抗體腦炎患者中注意腫瘤的篩查及定期跟蹤隨訪。

AE神經影像學表現為，MRI單側或雙側邊緣系統T2WI或者FLAIR異常信號，或邊緣系統外的T2WI或者FLAIR異常信號〔12〕。本研究結果說明，老年人AE患者頭顱MRI異常表現主要為邊緣系統，少數邊緣系統以外。

腦電圖檢查在診斷AE特異性不高，表現為顳極或顳極外尖波、尖慢波發放，也有彌漫或多灶分布的慢波節律，及在抗NMDAR抗體腦炎患者中出現陣發性δ刷，也有表現為正常腦電圖〔13，14〕。本研究腦電圖結果說明，在老年人AE中腦電圖檢查特異性不高，在抗NMDAR抗體腦炎患者可出現陣發性δ刷。

目前，AE的治療主要包括免疫調節、抗腫瘤及控制癲癇發作等〔15〕治療，一線免疫治療包括糖皮質激素、靜脈免疫球蛋白和血漿交換等，可單獨使用或聯合使用；二線免疫治療包括利妥昔單抗、環磷酰胺或二者聯用；對于難治及復發的病例可使用硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯長程免疫治療〔3〕。本研究說明，抗GABABR抗體腦炎患者死亡2例，預后相對稍差，但總體來說3種類型腦炎預后無差異。

總之，AE的老年患者男性多于女性，急性或亞急性起病，部分有前驅感染癥狀；以癇性發作、精神異常、認知障礙為主要癥狀；注意腫瘤的篩查及定期跟蹤隨訪；頭顱MRI異常表現主要為邊緣系統，少數邊緣系統以外；腦電圖檢查特異性不高；抗GABABR抗體腦炎患者預后相對稍差。