護肝片在三高癥治療中減小肝損傷發生率的Meta分析

林國華 沃田 何順 徐藹琳 徐懷伏

(中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇 南京 211198)

“三高癥”指的是高血壓、高血脂和高血糖，能夠誘發多種臨床疾病，并產生多種并發癥，是導致大部分心腦血管疾病的元兇，由此所致的死亡人數近些年呈直線上升〔1〕。根據有關文獻的報道，中國由于心腦血管疾病而死亡的人數大約有300萬，在總死亡人數的比例大約為40%〔2〕。

臨床上采取飲食和運動輔助藥物治療“三高癥”〔1〕。但是，在臨床應用中發現這些用于常規治療的藥物在治療過程中都可能會產生不同嚴重程度的不良反應，如高脂血癥在使用非諾貝特膠囊進行治療過程中產生肝損傷、惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振和乏力等不良反應〔3〕。使用苯磺酸氨氯地平治療高血壓時，也存在惡心嘔吐、乏力、肝損傷等不良反應，不良反應總發生率為14.28%，其中肝損傷發生率為5.71%〔4〕，肝損傷是發生率較高而且較為嚴重的不良反應。藥物性肝損傷是指因藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產物的免疫過敏反應所致的疾病〔5，6〕。藥物性肝損傷可能發展為嚴重的肝衰竭，而出現肝衰竭之后病死率可高達75%。但是如果早期采取措施便可遏制不良后果的發生〔7〕。

護肝片被列為國家基本藥物目錄品種，具有疏肝理氣、健脾消食及降低轉氨酶的功效，主要成分包括板藍根、五味子、豬膽粉、柴胡及茵陳〔8〕。護肝片對藥物性肝損傷預防或治療作用，與雙環醇片藥效相當〔9〕。本文即是對護肝片在三高癥的標準治療過程中降低藥物性肝損傷發生率做Meta分析，以了解護肝片預防和降低肝損傷的臨床效果。

1 資料和方法

1.1納入與排除標準 本文所選取的所有研究均為隨機對照試驗(RCTs)研究。患者均為近10年患上了“三高癥” (被診斷為高血壓、高脂血癥以及2型糖尿病的患者)并在醫院里就診的病人。納入標準：患者為成年人，且實驗組與對照組的均有男女患者。排除標準：涉及以下任一項即可排除：①既往曾有病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病等原發肝臟性疾病，或存在肝功能異常者；②合并嚴重心、肝、肺、腎等臟器功能不全，或惡性腫瘤及一般情況差者；③存在其他無法比較的混雜因素的文獻。

實驗組和對照組均采用了相關疾病的常規治療方案(如高血壓常常使用氨氯地平等地平類藥物，高血脂常使用瑞舒伐他汀等他汀類藥物，2型糖尿病常使用格列本脲等磺酰脲類藥物)；實驗組外加使用護肝片的護肝治療，對照組無任何外加治療。

結局指標主要是谷丙轉氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)及轉肽酶等生化物質的量，據此判斷是否發生藥物性肝損傷及治愈情況。

1.2文獻檢索策略 通過計算機檢索PubMed、萬方數據庫(WANFANG) 、中國知網數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)，檢索出在高血壓、高脂血癥和2型糖尿病治療過程中使用護肝片治療藥物性肝損傷的臨床隨機對照研究，檢索時間均從建庫至2018年12月。根據PICOS原則制定檢索詞如下：中文檢索詞：藥物性肝損傷、藥物性肝病、護肝片、隨機對照等；英文檢索詞：drug-induced liver injury、Drug-induced liver disease、Sunflower Liver-protecting Tablet、RCTs。檢索舉例：使用中國知網進行檢索，使用高級檢索模式。然后再輸入框里分別輸入檢索條件“(主題)藥物性肝損傷(并含)護肝片”，限定檢索時限為：“不限”-“2018年12月”，其他限定條件均為默認狀態，不做任何修改。檢索得到文獻，閱讀摘要及正文部分，根據上述標準進行納入與排除。

1.3文獻篩選與資料提取 文獻的篩選有2名研究者獨立進行，根據已經確定的納入標準和排除標準進行篩選。出現了分歧之后開會討論，并解決掉分歧和出入。確定好需要使用的那些文獻，然后開始提取資料。提取的項目包括文獻、病例數、性別、平均年齡、治療方案、疾病類型、觀察時間、判定標準及肝損傷指標數據。

1.4方法學質量評價 本研究采用Jadad改良法作為評價標準〔10〕，增加了對于納入研究的分配隱藏進行了考慮，是一種更優的方法。對本文所納入的研究在隨機、盲法、隱藏、撤出及退出方面做出評價。

1.5統計學方法 采用RevMan5.3進行Meta分析，計數資料采用相對危險度(RR)為分析統計量，計算95%可信區間(CI)。對是否有統計學異質性的各組采用Q檢驗，檢驗水準α=0.1，用I2評價異質性大小，如果計算得到“P≤0.10，I2≥50%”時提示存在較高的統計學異質性，采用隨機效應模型分析。而如果計算出“P>0.10，I2<50%”，說明統計學異質性較低，采用固定效應模型分析。如果存在明顯的臨床異質性，則采用亞組分析，本研究采用的亞組分析主要根據疾病的種類來進行分組處理。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 計算機檢索Pubmed 1篇、萬方數據庫107篇、中國知網數據庫(CNKI)29篇、維普數據庫10篇、通過其他途徑獲取文獻3篇。閱讀摘要后初次篩選得到文獻63篇，排除重復文獻34篇，查重后得到文獻29篇，排除不符合納入標準的文獻16篇，最終納入文獻13篇〔3，4，11～21〕，均為中文文獻。全部研究一共1 620例患者，其中實驗組和對照組均為810例。對照組采用相關疾病的常規療法，而實驗組除了和對照組一樣采用常規療法之外，外加服用護肝片。

(1)文獻方法學質量評價結果：采用Cochrane系統評價員手冊5.3推薦的RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險，包括：①隨機序列產生；②分配隱藏；③盲法；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。針對每篇納入文獻，對上述6項做出低風險、高風險和不清楚的判斷，由兩位評價者獨立進行方法學質量評價：所有納入的文獻隨機方法、結果數據的完整性、選擇性報告結果(除蘇振琪〔12〕為高風險)均為低風險，盲法、分配隱藏、其他偏倚來源均為不清楚。

(2)基線特征：所有文獻中均報道一般資料無統計學差異(P>0.05)，原文獻中有關基線特征的說明信息提取見表1。

表1 納入文獻的基本特征表

2.2Meta分析 根據所篩選出來的13篇文獻研究的數據，利用Revman5.0軟件進行Meta分析。如圖1，發現各項研究之間的異質性較高(P=0.000 3，I2=64%)，分析并查找異質性的來源，以疾病類型進行分亞組，分為三個亞組：高血壓組、高脂血癥組和Ⅱ型糖尿病組，然后做亞組分析。

圖1 Meta分析森林圖

2.2.1高血壓亞組 高血壓亞組內的研究之間的異質性較低(高血壓亞組：P=0.99，I2=0)。采用固定效應模型，如圖2所示。Meta分析的結果：RR=0.04，95%CI(0.02～0.11)，P<0.000 01。即實驗組肝損傷的發生率僅為對照組的4%，實驗組的發生率明顯小于對照組。

圖2 高血壓亞組Meta分析森林圖

2.2.22型糖尿病亞組 2型糖尿病亞組內的研究之間的異質性較低(2型糖尿病亞組：P=0.71，I2=0)。采用固定效應模型合并分析(見圖3)。Meta分析的結果顯示：RR=0.13，95%CI(0.02～0.99)，P=0.05。即實驗組肝損傷的發生率是對照組的0.13倍，無統計學差異。

圖3 2型糖尿病亞組Meta分析森林圖

2.2.3高脂血癥亞組 高脂血癥組兩項研究間異質性較高(P=0.000 5，I2=67%)，使用隨機效應模型，并作定性說明。如圖4所示，Meta分析的結果：RR=0.19，95%CI(0.01～3.41)，P=0.26，即在對高脂血癥進行標準治療的同時使用護肝片，患者發生藥物性肝損傷的概率僅為標準治療的19%，無統計學差異。

圖4 高脂血癥亞組Meta分析森林圖

2.3不良反應 如表2所示，共有5篇研究〔3，4，13，17，20〕報道了實驗組出現不良反應情況，通過與對照組比較，發現這些不良反應均在使用護肝片之前就已經出現，故不能肯定不良反應是護肝片導致的。經過對比發現，實驗組出現的不良反應對照組均有出現，且實驗組中同種不良反應的發生率均小于對照組。

表2 不良反應報道

3 討 論

根據有關研究報道，在國內外有1 100多種可能會產生肝損傷的藥物〔22〕。護肝片市場量占87%，上市時間30多年。藥物性肝損傷因此引起了足夠的重視，大量研究人員致力于此并有了新的進展〔23，24〕。本研究的研究對象為“三高癥”患者。高血壓、高血糖及糖尿病合稱“三高癥”，也被稱為“代謝綜合征”。且隨著生活水平的升高，其發病率也逐年上升〔25〕。三高癥均會導致多種并發癥，而且會大大增加心腦血管疾病的發生〔26〕。根據某些市區的調查結果，我們可以看出老年人群中三高癥的患病率很高，健康情況不容樂觀〔27，28〕。現階段臨床上使用一些常規的保守治療方案，即常常使用相關藥物來緩解和控制病情。比如高血壓常采用氨氯地平等地平類藥物等治療，高血脂常常采用舒瑞伐他汀等他汀類藥物等治療，糖尿病則常常用格列本脲等磺酰脲類藥物進行治療。

隨著“三高癥”發病率的上升，越來越多的臨床治療顯示，高血壓、高脂血癥及糖尿病的常規的治療方案所使用的藥物會導致不同程度的肝損傷〔29〕。護肝片對藥物性肝損傷有預防、緩解和治療作用。本研究應用Meta分析方法評價了護肝片在高血壓、高脂血癥和Ⅱ型糖尿病的常規藥物治療中對藥物性肝損傷的預防、治療和緩解作用和療效。結果說明在三高癥的臨床治療中，使用護肝片可以有效減少藥物性肝損傷的發生率。