基于硼替佐米的VCD方案治療初發多發性骨髓瘤合并腎功能不全的效果觀察

錢 震，錢 軍，冷加燕，于 迪

(江蘇大學附屬人民醫院血液科，江蘇 鎮江 212002)

多發性骨髓瘤是由單克隆性異常漿細胞增殖導致的惡性血液腫瘤，近年來臨床發病率不斷上升，僅次于淋巴瘤，中國人群每年相關統計發病率約為1.65/10萬，中位生存期2～3年[1]。多發性骨髓瘤發病機制尚未完全明確，發病年齡多為老年患者，主要并發癥為高鈣血癥、腎功能衰竭、貧血表現、溶骨及骨質破壞。目前，多發性骨髓瘤治療仍以傳統化療為主，完全緩解率為10%～20%。隨著自體移植及嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法的發展，治療緩解的深度得到了極大的拓展[2-3]。但由于該病多并發腎功能不全，限制了某些化療藥物，如阿霉素、美法侖及新治療方案的應用，影響了遠期療效及生存期。本院自2018年1月至2020年10月，采取硼替佐米聯合環磷酰胺、地塞米松方案(VCD方案)治療伴有腎功能不全的初發多發性骨髓瘤患者，取得了良好效果，患者腎功能得到不同程度的恢復，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年10月本院住院治療的11例多發性骨髓瘤患者作為研究對象。診斷標準及Durie～Salmon(DS)分期、國際分期體系(ISS)分期參照《中國多發性骨髓瘤診治指南2017版》[4]。男7例，女4例，年齡42～85歲。DS分期再分類為Ⅱ期1例、Ⅲ期10例，ISS分期包含Ⅲ期11例，按免疫固定電泳M蛋白來源分為免疫球蛋白A(IgA)伴輕鏈型1例、IgG伴輕鏈型4例、IgD伴輕鏈型2例、單純輕鏈型4例。因伴腎功能不全，故均為B組亞型(包括需要維持性血液透析2例)，此次研究多發性骨髓瘤合并腎功能不全判定標準仍參照上述文獻，具體為：肌酐清除率小于或等于40 mL/min或血清肌酐水平大于或等于177 μmol/L(2.0 mg/dL)，具體分級參照美國的慢性腎疾病標準，診斷時排除原發性腎功能不全疾病。

1.2方法

1.2.1化療方案 采取VCD方案化療，具體方案為：硼替佐米1.3 mg/m2(第1、4、8、11天)，為減輕外周神經病變反應，采取皮下注射；環磷酰胺片口服500 mg/m2(第1、8、15、22天)，根據腎功能不全的水平適當減量25%～50%，后續腎功能恢復后再予以調整恢復至常規劑量；地塞米松片口服20 mg(第1～2、8～9、15～16、22～23)。每個療程后復查骨穿漿細胞、免疫固定電泳及腎功能進行療效評估。

1.2.2不良反應治療 化療后骨髓抑制發生血小板、白細胞減少及周圍神經病變處理：應用粒細胞集落刺激因子G-CSF 5～10μg/(kg·d)，必要時輸注血小板及應用血小板生成素(rhTPO)300 U/(kg·d)治療。評估周圍神經病變分級參考《2015年多發性骨髓瘤周圍神經病變專家共識》，1～2級無須處理，3～4級予以硼替佐米減量為1.0 mg/m2，每次或者間隔用藥每周1次。

1.2.3療效評價 治療后腎功能好轉療效判斷參照國際骨髓瘤工作組(IMWG)2014版標準。完全反應：治療前基線估算的腎小球濾過率eGFR<50 mL/(min·1.73 m2)，治療后eGFR最好的恢復值大于或等于60 mL/(min·1.73 m2)。部分反應：治療前基線eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)，治療后eGFR最好的恢復值為30～<60 mL/(min·1.73 m2)。微小反應：治療前基線eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)，治療后eGFR最好的恢復值為15～<30 mL/(min·1.73 m2)。若尿毒癥患者腎功能持續好轉，脫離維持性血透治療，血漿肌酐水平穩定下降到133 μmol/L以下，則判定為腎功能逆轉。多發性骨髓瘤療效評估分別為完全緩解(CR)：血尿免疫固定電泳陰性，骨髓克隆性漿細胞低于5%，漿細胞瘤消失；非常好的部分緩解(VGPR)：血尿免疫固定電泳陽性，M蛋白下降超過90%，尿輕鏈低于100 mg/24 h；部分緩解(PR)：M蛋白下降超過50%，尿輕鏈低于200 mg/24 h或者降低90%；疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。

2 結 果

2.1治療效果情況 多發性骨髓瘤療效：所有患者經VCD方案治療中位數5個(2～8個)療程，其中2例(18.2%)取得CR，3例(27.3%)取得VGPR，4例(36.4%)取得PR，1例(9.1%)取得SD，1例(9.1%)基礎病進展死亡。腎功能不全療效：10例(90.9%)患者治療后血肌酐、肌酐清除率有不同程度好轉，化療前血肌酐為(498.55±107.06)μmol/L，化療后為(193.36±51.45)μmol/L；化療前eGFR為(13.47±2.22)mL/(min·1.73 m2)，化療后為(45.55±6.41)mL/(min·1.73 m2)，前后比較差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。患者取得完全反應3例(27.3%)，部分反應6例(54.5%)，微小反應1例(9.1%)，PD 1例(9.1%)。腎功能改善時間為14～61 d，中位時間35 d。其中6例患者腎功能完全逆轉，2例患者脫離維持性血液透析治療。1例患者因基礎病進展死亡。

表1 觀察病例化療前后血肌酐、eGFR變化

2.2不良反應及并發癥發生情況 不良反應：6例(54.5%)患者有1～2級周圍神經病變，不影響療程及硼替佐米劑量調整；5例(45.5%)患者化療后骨髓抑制繼發感染，其中肺部感染4例，胃腸道感染1例，經抗感染治療后好轉；3例(27.3%)患者行輸血支持治療，按療程治療后血紅蛋白均不同程度上升并且脫離輸血；7例(63.6%)患者發生1～3級白細胞及血小板治療相關性下降，對癥處理后未影響療程實施。

3 討 論

多發性骨髓瘤的主要特征是異常的單克隆漿細胞大量增殖，浸潤骨髓及其他器官組織，腎功能不全、骨痛、貧血、免疫缺陷合并感染在臨床最為常見。50%～60%的患者有不同程度的腎功能不全，早期可表現為蛋白尿、血尿、管型尿，進一步發展則腎有效濾過單位明顯減少，少尿甚至無尿，血肌酐至尿毒癥期需要血液透析維持。腎功能不全是多發性骨髓瘤的不良預后因素之一，提示患者體內腫瘤負荷較高，且患者多為老年人，治療上限制了來那度胺、美法侖、蒽環類等藥物的使用，影響了骨髓瘤患者的生存率[5]。

硼替佐米是第一種用于人類治療的蛋白酶體抑制劑，于2003年獲得美國食品和藥品管理局(FDA)批準，上市后即成為多發性骨髓瘤的一線基石用藥。其機制主要是通過抑制核因子κB(NF-κB)激活途徑，導致細胞周期停止與凋亡，促使線粒體依賴的腫瘤細胞凋亡，抑制組織新生腫瘤微血管的形成[6-7]。2014年IMWG及最新2020年國內多發性骨髓瘤診治指南均將VCD方案作為Ⅰ類推薦，且作為移植前治療誘導選擇方案[8]。有研究表明，硼替佐米、環磷酰胺、地塞米松聯合使用具有協同促進作用，骨髓瘤漿細胞的成纖維細胞生長因子受體3(FGFR-3)蛋白表達明顯下降，NF-κB活性受抑制后骨髓微環境得到改善，進一步提高骨髓瘤患者緩解率。文獻[9]報道，硼替佐米可減少腎臟水腫，延緩腎單位纖維硬化，改善腎臟濾過效率，具有一定程度的腎保護作用。硼替佐米的生物學特性決定該藥不經腎臟代謝，故腎功能不全患者無須調整用量。在本研究的11例病例中，總緩解率達到81.8%，接近文獻[10]報道水平。治療中，硼替佐米為皮下注射給藥，環磷酰胺片及地塞米松是口服制劑，可免去患者留置經外周穿刺置入中心靜脈的導管，大大降低導管相關感染及血栓形成的概率，減輕腎功能不全患者的體液負荷。但需要注意的是，尿毒癥血液透析患者應避免在血液透析前用藥，以減少藥物損失。同時，該方案作為移植前選擇，療程特點上區別于來那度胺，不影響干細胞的數量及采集[11]，可快速改善甚至逆轉腎功能，為后續自體干細胞移植及嵌合抗原受體T細胞免疫療法創造條件[12]。

硼替佐米的主要不良反應為周圍神經病變及骨髓抑制。相對于靜脈推注，皮下注射可明顯緩解不良反應，本研究中病例發生外周神經病變多為1～2級，無須調整劑量及用藥間隔周期。骨髓抑制繼發白細胞血小板減少對癥處理即可，安全性較好，化療后造血恢復較快，不影響后續療程安排。