慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者胃粘膜病變研究

韓利疇，許 望，韓 丹，邢增珀

乙型肝炎是由HBV感染引起的一種傳染性疾病。HBV具有明顯的“嗜肝性”。當HBV侵入人體感染后，與肝組織細胞表面的受體結合，在肝細胞內大量復制，繼而不斷侵襲，誘發肝細胞損傷[1，2]。同時，研究還發現HBV具有輕度的“泛嗜性”，比如侵犯膽管上皮細胞引起HBV相關性膽管疾病[3]、侵犯腎小管細胞[4]引起HBV相關性腎炎、侵犯血液單核細胞[5]引起造血功能不良、侵犯胃粘膜細胞引起相關性胃病[6]等。有研究在胃粘膜病變組織發現有HBV DNA的存在，證實了HBV對胃粘膜的侵犯[7]。胃蛋白酶原(PG)包括PGI和PGII兩個亞單位，作為胃蛋白酶原的前體，可經過毛細血管進入外周血，其水平和兩者比值的變化可用于評估胃粘膜病變的程度[8，9]。本研究通過檢測慢性乙型肝炎(CHB)和乙型肝炎肝硬化患者血清PGI和PGII水平，并在胃鏡下觀察了胃粘膜病變，以探討這類疾病患者胃粘膜病變的特點。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2017年1月～2019年1月海南醫學院附屬海南醫院收治的CHB患者70例，男45例，女25例，年齡為18～65歲，平均年齡為(33.4±6.2)歲；乙型肝炎肝硬化患者56例，男40例，女16例，年齡為35～70歲，平均年齡為(45.5±10.7)歲。參照《慢性乙型肝炎防治指南》[10]的標準診斷。排除標準：藥物性或酒精性肝病、心源性肝硬化、存在心、肺、腦等嚴重的功能障礙、合并有腫瘤、4周內應用過護胃或抑制胃酸的藥物。另選擇同期于該院體檢的健康人50例作為對照組，男38例，女12例，年齡為30～60歲，平均年齡為(40.3±9.4)歲。受試者簽署知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會審核。

1.2 血清PG水平檢測 清晨抽取空腹外周血5 ml，采用ELISA法檢測血清PGI和PGII水平(河南美凱生物科技)。

1.3 胃鏡檢查 使用Olympus GIF-Q40型纖維胃鏡檢查，將胃粘膜表現分為正常胃黏膜、淺表性胃炎和萎縮性胃炎[11]。萎縮性胃炎的病理學表現分為輕度：粘膜皺襞表淺，小紅色的斑點呈剝脫樣，粘膜呈現細白網狀，類似蛇皮樣表現；中度：外周呈白色的網狀樣，內部是在蛇皮樣的基礎上有櫻桃樣的紅斑，少見出血；重度：在黏膜處可見大片彌漫性櫻桃紅樣斑點，有明顯的出血點，有些甚至已融合成片狀。

1.4 外周血淋巴細胞亞群檢測 使用貝克曼庫爾特商貿(中國)有限公司提供的 CytoFLEX流式細胞儀檢測外周血CD3+、CD4+和CD8+細胞百分比[抗人CD3+檢測試劑盒(R&D Systems，Abnova)；抗人CD4+檢測試劑盒(萊爾生物)；抗人CD8+檢測試劑盒(上海紀寧)]，計算CD4+/CD8+細胞比值。

2 結果

2.1 三組血清PG水平比較 肝硬化組血清PGI水平顯著低于健康人和乙型肝炎組，血清PGII水平顯著升高，血清PGI/PGII比值顯著降低(P<0.05，表1)。

表1 三組血清PG水平比較

2.2 三組胃粘膜變化比較 在胃鏡下，三組人群胃粘膜表現見圖1；肝硬化組萎縮性胃炎發生率顯著高于健康人或慢性乙型肝炎組(P<0.05，表2)。

圖1 三組胃粘膜表現A：健康體檢者胃粘膜表現，粘膜皺襞表淺，小紅色的斑點呈剝脫樣，粘膜呈現細白網狀，類似蛇皮樣表現，為輕度萎縮性胃炎；B：慢性乙型肝炎患者胃粘膜表現，胃粘膜外周呈白色的網狀樣改變，內部是在蛇皮樣的基礎上有櫻桃樣的紅斑，少見出血，為中度萎縮性胃炎；C：肝硬化患者胃粘膜表現，胃粘膜可見大片彌漫性櫻桃紅樣斑點，有明顯的出血點，有些甚至已融合成片狀，為重度萎縮性胃炎

表2 三組胃粘膜病變(%)比較

2.3 三組外周血淋巴細胞亞群比較 肝硬化組外周血CD3+和CD4+細胞百分比顯著低于健康人，乙型肝炎和肝硬化患者外周血CD8+細胞百分比顯著高于，而CD4+/CD8+細胞比值顯著低于健康人(P<0.05，表3)。

表3 三組外周血淋巴細胞亞群比較

3 討論

乙型肝炎的發生主要是機體對病毒發動免疫攻擊，主要是細胞免疫功能對HBV的清除而引發的一系列肝組織病理學改變。由于未被體內的免疫細胞清除的HBV在肝臟組織內大量復制，繼而引發免疫應答反應，故外周血T淋巴細胞亞群可在一定程度上反映肝臟被HBV侵襲的程度[3]。本研究乙型肝炎肝硬化組外周血淋巴細胞亞群百分比發生了顯著的變化，影響了機體免疫功能的發揮，病毒感染造成嚴重的肝組織損傷。

研究表明，慢性乙型肝炎患者出現胃粘膜損傷的可能性較大，主要表現為慢性胃炎、消化性潰瘍類疾病，也有發生膽汁反流性胃炎、淺表性胃炎或萎縮性胃炎等[12，13]。一般胃組織被侵犯的部位較彌漫且廣泛，尤其見于胃體和胃底部位。研究表明[14-16]，機體受HBV侵犯后引發并啟動自身免疫功能的激活，繼而病毒也同時侵犯了胃粘膜組織，造成胃粘膜組織損傷。肝組織自身損傷導致對雌激素的滅活程度降低，血清白蛋白水平下降，致使胃粘膜組織的恢復能力減弱。當慢性肝炎遷延不愈造成肝硬化和門靜脈高壓時，全身血液流動性減弱，胃組織血管血流緩慢易發生淤血，致使組織缺血缺氧等而引發胃粘膜損傷。慢性乙型肝炎患者因長期服用不同類型的藥物治療，存在一定的消化道不良反應，也會對胃粘膜造成損傷。慢性乙型肝炎患者較健康人能分泌更多的胃酸，可能也對胃粘膜有不利的影響。

胃蛋白酶原在胃液中被酶催化和活化成胃蛋白酶，其中PG1主要在胃底部位分泌，分泌PGII的細胞彌散在胃組織各部位，包括十二指腸，僅少數會穿透胃粘膜，故血清PGI和PGII水平發生改變能反映胃粘膜的病理學變化[17，18]。研究表明[19，20]，萎縮性胃炎是因為胃粘膜上的主細胞數量減少，致使PGI水平隨之減少。同時，若胃粘膜發生腸化生，可導致PGII水平升高，PGI/PGII比值同時發生相應的變化。故低水平的PGI和(或)PGI/PGII比例降低是萎縮性性胃炎進展為癌前胃粘膜病變的指征，即PG是萎縮性胃炎的標志物，雖不是直接的腫瘤標志物，但血清PGI和(或)PGI/PGII比值明顯下降對檢測早期胃癌具有重大的臨床意義。

在本研究中，通過檢測血清PGI和PGII水平，計算PGI/PGII比值，結果顯示與健康人相比，乙型肝炎和肝硬化組血清PGI水平和PGI/PGII比值顯著降低，而PGII水平顯著升高，且肝硬化組較乙型肝炎組表現更加顯著，說明肝硬化患者胃功能有顯著的變化。

進一步檢測三組外周血淋巴細胞亞群結果顯示，乙型肝炎組和肝硬化組變化明顯。T細胞是主導免疫功能的主要效應細胞，T細胞亞群可反映患者的免疫功能狀態。淋巴細胞包括CD3+細胞、CD8+細胞毒性T細胞和CD4+輔助T細胞，其中CD8+細胞可殺滅特殊的抗原靶細胞，也可啟動凋亡途徑殺滅乙型肝炎病毒。另CD4+細胞可識別抗原，參與信號的傳遞，可促進CD8+細胞、B淋巴細胞和多種免疫細胞增殖分化，使機體的細胞免疫功能和體液免疫功能達到均衡調節作用，故CD4+/CD8+細胞比值可直接反映機體的免疫平衡狀態[21]。本研究通過觀察胃粘膜病變程度，結果顯示乙型肝炎和肝硬化患者均有胃粘膜的病理學變化，且肝硬化組萎縮性胃炎發生率更高。

綜上所述，乙型肝炎肝硬化患者胃粘膜發生了顯著的病理學變化，其萎縮性胃炎發生率高，血清PGI和PGII水平或PGI/PGII比值發生了顯著的變化，外周血淋巴細胞亞群也表現出明顯的功能紊亂。這些變化是病毒感染的結果還是門脈高壓導致的，需要進一步明確。