長效干擾素聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者療效及其對靜息能量消耗和營養狀態的影響*

姜 浩，張 雯，陳 霞

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染所引發的一種傳染病，受到病毒侵犯時機體可出現抵抗感染免疫反應，造成肝損傷。若治療不及時則會導致肝硬化，部分患者還存在癌變的風險[1，2]。既往流行病學調查顯示，世界范圍內HCV感染率約為2.8%，患病群體超1.85億。同時，在HCV感染群體中約有85%可進展為CHC[3]。根除HCV感染或防止HCV持續感染及其引發并發癥是治療CHC的目標，α-干擾素聯合利巴韋林是目前治療CHC的常用方案。由于干擾素α-2a(interferon α-2a，IFNα-2a)難以維持有效的血藥濃度，應用IFNα-2a聯合利巴韋林治療CHC患者不能取得良好的病毒學應答，導致停藥后復發率高[4，5]。聚乙二醇干擾素α-2a(peg-IFNα-2a)治療可以在用藥后維持較高的血藥濃度達1周，是國際推廣的治療CHC患者的標準方案。本研究應用IFNα-2a或peg-IFNα-2a聯合利巴韋林治療CHC患者，觀察了療效情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 基礎資料 2017年4月～2019年4月我院收治的CHC患者48例，男26例，女22例；年齡為45～64歲，平均年齡為(54.1±5.5)歲。參照《丙型肝炎防治指南》[6]診斷。排除標準：合并惡性腫瘤、合并甲、乙、戊型肝炎病毒感染、近6個月內有應用免疫抑制劑或糖皮質激素治療史、對本研究用藥過敏、未能遵醫囑用藥或隨訪失訪、合并有甲狀腺疾病或嚴重的心、肺、腎功能障礙者。采用隨機數字表法將患者分為觀察組24例和對照組24例。兩組基線資料比較，無顯著性差異(P>0.05)。本研究經我院醫學倫理委員會批準(倫理批號：2018-15號)。患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 在觀察組，給予peg-IFNα-2a(廈門特寶生物工程股份有限公司，生產批號：20160902)180 μg皮下注射，1次/w，利巴韋林(河南九勢制藥股份有限公司，生產批號：20150803)300 mg口服，3次/d；在對照組，給予IFNα-2a(黑龍江慶豐源生物工程技術有限責任公司，生產批號：0110707)3MU肌肉注射，3次/w，聯合利巴韋林(用藥劑量同上)治療。兩組均用藥48 w，并在用藥結束后隨訪6 m。

1.3 療效判定 血清HCV RNA轉陰、血清天冬氨酸氨基轉移酶和丙氨酸氨基轉移酶正常，判定為完全應答，僅達到1項者判定為部分應答，均未達到者，則判定為無應答。

1.4 靜息能量測定 使用美國MedGraphics公司生產的營養代謝測試系統測定靜息能量消耗(resting energy expenditure，REE)和預測靜息能量消耗(predict resting energy expenditure，pREE)。應用Weir公式[7]計算REE，即REE=(3.941×單位時間內耗氧量+1.106×CO2產生量)×1.44；應用Harris-Benedict公式[8]計算pREE，即pREE男性=66.4730+13.7516×體質量+5.0033×身高-6.7550×年齡，pREE女性=655.0955+9.5634×體質量+1.8496×身高-4.6756×年齡。

1.5 營養指標檢測 使用德國西門子公司生產的Bayer ADVIA 2400型全自動生化分析儀檢測血清前白蛋白(prealbumin，PA)和白蛋白(albumin，ALB，西門子醫學診斷產品上海有限公司)；測量并計算體質指數(body mass index，BMI)=體質量(千克)/身高(m)2。

2 結果

2.1 兩組應答率比較 在治療結束和隨訪結束時，觀察組完全應答率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組應答率(%)比較

2.2 兩組靜息能量消耗情況比較 在治療48 w結束和隨訪6 m時，兩組REE顯著高于，而pREE顯著低于同組用藥前，差異有統計學意義(P<0.05，表2)，但兩組之間無顯著性差異(P>0.05)。

表2 兩組靜息能量消耗比較

2.3 兩組營養指標比較 在治療48 w結束時，兩組BMI及血清PA和ALB水平顯著低于同組用藥前，差異有統計學意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組營養指標比較

3 討論

CHC患者發病時臨床癥狀輕微，HCV對肝細胞的損傷也輕微，導致CHC患者病情容易被患者和臨床醫師忽略。對CHC的治療包括抗病毒和對癥支持治療，但治療效果并不理想。HCV長期存在于肝組織，病毒不斷復制可對肝細胞及其他器官產生損傷，導致疾病遷延不愈[9，10]。在既往的研究中，有學者指出10%～15%CHC患者可進展為肝硬化，甚至部分患者還會形成肝癌[11]。因此，阻斷CHC的病情發展對改善患者預后至關重要。α-干擾素聯合利巴韋林是現階段治療CHC的常用方案，但α-干擾素治療也會導致患者出現食欲降低、體質量下降的現象，在一定程度上影響了疾病的治療效果[12]。本研究使用IFNα-2a或peg-IFNα-2a聯合利巴韋林用于CHC患者的治療，在觀察治療效果差異的同時對患者的靜息能量消耗和營養狀態進行了觀察，以期尋找治療CHC的最佳方案，為臨床治療工作的開展提供幫助。

本研究結果顯示，觀察組在用藥48周和隨訪6個月時病毒學應答率為83.3%和66.7%，顯著高于對照組的54.2%和37.5%，提示相對于IFNα-2a聯合利巴韋林，peg-IFNα-2a聯合利巴韋林用于CHC患者的治療可獲得更好的治療效果。在國內外的研究中已有較多學者報道利巴韋林具有抑制流感病毒等多種病毒復制的作用[13-15]。IFNα-2a是治療CHC的常用藥物，能夠發揮抗病毒、抗腫瘤和調節免疫的作用。經臨床觀察證實，IFNα-2a發揮抗病毒復制作用與提高機體免疫能力有關[16]。peg-IFNα-2a能夠與細胞表面的特異性α受體結合，觸發細胞內的信號，激活基因轉錄，發揮抑制病毒復制、細胞增殖和調節免疫的作用[17]。至于兩組患者治療后病毒學應答率存在差異，我們分析認為，在注射IFNα-2a后僅能維持5 h左右的有效血藥濃度，其半衰期較短，而peg-IFNα-2a能夠降低腎小球清除率，使藥物不被水解，延長了半衰期，同時免疫系統不易識別peg-IFNα-2a，可降低其免疫原性，增加了有效血藥濃度的持續時間。因此，peg-IFNα-2a聯合利巴韋林在用藥48周和隨訪6個月時，可獲得更高的病毒學應答率[18，19]。

兩組在用藥48周時，患者REE顯著高于，而pREE顯著低于同組用藥前，且兩組用藥48周時，患者BMI、血PA和ALB水平顯著低于同組用藥前，表明IFNα-2a或peg-IFNα-2a聯合利巴韋林治療CHC患者均會增加靜息能量消耗，下調患者的營養狀態。在既往的研究中，發現α-干擾素聯合利巴韋林治療CHC患者會對營養物質的攝入產生影響，導致患者體質量降低[20]，能夠與本研究結果相互印證。肝臟為營養物質代謝的重要器官，在肝臟疾病嚴重程度不同和不同的治療階段，對能量代謝指標產生的影響也存在差異，但國內對CHC患者靜息能量消耗和營養狀態的觀察較少，對其變化的具體機制尚不清楚。因此，在后續的研究中可對CHC患者的靜息能量消耗和營養狀態予以觀察，并及時予以相應的干預，或可為CHC患者治療后病毒學應答率的提高予以幫助。先前報道，用藥后不良反應比較多，peg-IFNα-2a聯合利巴韋林治療CHC患者可造成一系列不良反應，需要認真處理和干預，才能保證治療的順利進行。

綜上所述，應用peg-IFNα-2a聯合利巴韋林治療CHC患者能夠獲得較高的病毒學應答率，且用藥安全性較高。然而，該治療方案也會增加患者的靜息能量消耗，下調患者的營養狀態，臨床醫師應予以關注。