血清Asprosin、Spexin 水平與2 型糖尿病并內臟型肥胖的相關性研究

王曉艷，魏楓，王瑋，張悅，周坤，張苑

目前2 型糖尿病（T2DM）患病率逐年升高，預計到2045 年T2DM 患者將達6.29 億，且最新數據顯示我國T2DM 患者已達到1.16 億，是全球患T2DM 人數最多的國家［1］。肥胖和T2DM 密切相關，尤其是內臟型肥胖（visceral obesity，VO），易引起胰島素抵抗（insulin resistance，IR）進而導致T2DM 的發生［2］。VO 與高血壓、心腦血管疾病、骨質疏松等相關，且我國超過45.4%的糖尿病患者存在VO［3-4］，其給患者及社會帶來的負擔不容小覷。

T2DM 的發病機制錯綜復雜，近年來與其相關的脂肪因子已成為國內外研究熱點，Asprosin 是一種新的脂肪因子，是Chopra 團隊于2016 年發現的由白色脂肪細胞分泌的profibrillin 的C 末端蛋白片段分子，可通過肝細胞G蛋白-cAMP-PKA信號通路上調肝糖合成與釋放，發揮升高血糖的生理功能［5］。

Spexin 是一種新型的飽腹感因子，由SONMEZ 等［6］于2009 年通過人類蛋白質組學隱性Markov 模型篩選并鑒定出的一種分泌型多肽，與糖脂代謝紊亂有關。目前關于Asprosin、Spexin 與肥胖及T2DM 之間的研究較少，本研究通過檢測T2DM 患者血清Asprosin、Spexin 水平，分析其與內臟脂肪面積（visceral adipose area，VFA）、糖脂代謝指標及T2DM 并發癥的相關性，旨在為T2DM并發VO 患者的治療提供更多依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019 年1 月至2020 年6 月于內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院內分泌科國家標準化代謝性疾病管理中心就診的381 例T2DM 患者為研究對象。

納入標準：（1）符合2017 版《中國2 型糖尿病防治指南》中的糖尿病診斷標準［7］；（2）年齡18～75 歲。

排除標準：（1）1 型糖尿病患者；（2）合并T2DM 急性并發癥；（3）有吸毒史；（4）有精神疾病史；（5）嚴重肝腎功不全；（6）妊娠及哺乳期女性。

依據是否發生VO 將患者分為T2DM 并發VO組（T2DM-VO 組，n=226）、T2DM 未 并 發VO 組（T2DM-nonVO 組，n=155）。本研究中VO 的診斷標準為VFA ≥100 cm2［8］。本研究經內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院倫理委員會批準。患者均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料及生化指標測定 記錄患者的性別、年齡，測量收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、身高、體質量、腰圍（waist circumference，WC）、臀圍（hip circumference，HC），并計算BMI、腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR）。測量空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 hPG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹C肽（fasting C-peptide，FCP）、餐后2 小時C 肽（2-hour postprandial C-peptide，2 hCP）、三酰甘油（triglyceide，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesferol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesferol，LDL-C）、 血 肌酐（serum creatinine，Cr）、血尿酸（blood uric acid，UA）等生化指標，并使用改良穩態模型評估胰島素抵抗指數（HOMA-IR），HOMA-IR=1.5+FPG（mmol/L）×FCP（pmol/L）/2 800［9］。

1.2.2 體脂相關指標測定 采用生物電阻抗法（歐姆龍DUALSCANHDS-2000）測量VFA、皮下脂肪面積（SFA），并計算內臟脂肪面積比皮下脂肪面積（VSR）。

1.2.3 血清Asprosin、Spexin 水平測定 所有患者空腹8～10 h，采集外周靜脈血，室溫下靜置2 h 后放入離心機，以3 000 r/min 離心15 min 后（離心半徑為13.5 cm）取上清液，-80 ℃冰箱保存，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）〔上海江萊生物公司，變異系數（CV）<9%，Inter-批間差：CV<11%〕測定血清Asprosin、Spexin 水平。

1.3 統計學方法 采用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t 檢驗；計數資料以相對數表示，兩組間比較用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson 相關分析；T2DM 并發VO 的影響因素分析采用二元Logistic 回歸分析。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料、生化指標、體脂相關指標及血清Asprosin、Spexin 水平比較 T2DM-VO 組患者DBP、身高、FCP 水平、2 hCP 水平、TG 水平、UA 水平、HOMA-IR、Asprosin 水平高于T2DM-nonVO 組，體質量、BMI、WC、HC、WHR、VFA、SFA、VSR 大于T2DM-nonVO 組，男性所占比例、Spexin 水平低于T2DM-nonVO 組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者年齡、SBP 及FPG、2 hPG、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、Cr 水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料、生化指標、體脂相關指標及血清Asprosin、Spexin 水平比較Table 1 Comparison of general data，biochemical indices，body fat indices and serum Asprosin and Spexin levels between type 2 diabetics with and without visceral obesity

2.2 Asprosin、Spexin 與各指標間的相關性分析Asprosin 與 身 高、體 質 量、BMI、WC、HC、WHR、FCP、2 hCP、TG、HOMA-IR、VFA、SFA、VSR 呈 正相關，與Spexin 呈負相關（P<0.05）；Spexin 與體質量、BMI、WC、HC、WHR、HbA1c、FCP、2 hCP、Cr、UA、HOMA-IR、VFA、SFA、VSR 呈負相關，與HbA1c呈正相關（P<0.05），見表2。

表2 Asprosin、Spexin 與各指標間的相關性分析Table 2 Correlation analysis of serum Asprosin and Spexin with other indices

2.3 T2DM 并發VO 影響因素的二元Logistic 回歸分析

以T2DM 并發VO 為因變量（賦值：是=0，否=1），依據表1 中有統計學意義的指標及相關文獻［10-11］篩選出自變量（賦值見表3），進行二元Logistic 回歸分析，結 果 顯 示， 性 別、BMI、WHR、Asprosin、Spexin 是T2DM 并發VO 的影響因素（P<0.05），見表4。

表3 T2DM 并發VO 影響因素的二元Logistic 回歸分析賦值表Table 3 Assignment for influencing factors of visceral obesity in type 2 diabetics analyzed using binary Logistic regression

表4 T2DM 并發VO 影響因素的二元Logistic 回歸分析Table 4 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of visceral obesity in type 2 diabetics

3 討論

肥胖與糖尿病已成為全球性的公共衛生問題，由其引起的一系列危害值得人們關注與探討。肥胖主要表現為脂肪過度堆積，根據脂肪堆積部位可分為VO 型肥胖與皮下型肥胖，有報道表明VO 與T2DM、高血壓以及心血管疾病等密切相關，并增加了上述疾病的發病風險［12］。因此早期、定期檢測T2DM 患者的VFA 水平對評估T2DM 患者的長期預后有重要意義。目前測量VFA的方法主要有MRI、CT、超聲及生物電阻抗法，CT 和MRI 法測量VFA 雖精準，但因檢測時間長、費用高且暴露于射線等缺點致其在臨床應用受限，生物電阻抗法具有成本低、操作簡單、無創、無害等特點，更適用于VO 的檢測。

本研究T2DM-VO 組中BMI、WC、WHR、HOMAIR 均明顯高于T2DM-nonVO 組，兩組間FPG、2 hPG、HbA1c比較差異無統計學意義，與顧麗萍等［13］研究結果一致。T2DM-VO 組中Asprosin 水平明顯高于T2DM-nonVO 組，Spexin 水平明顯低于T2DM-nonVO 組，與相關研究結果一致［13-15］，表明Asprosin、Spexin 水平的升高或降低與T2DM 合并VO 發生有關；同時本研究結果還顯示：T2DM-VO 組Asprosin 水平相較于T2DMnonVO 組明顯升高，而Spexin 水平明顯下降，表明Spexin 可能是保護因子，國內外對于相關研究較少，因此需要進一步明確。

相關性分析結果顯示，Asprosin 與BMI、WC、HOMA-IR、TG、VFA、SFA、VSR 呈正相關，與Spexin呈負相關，提示Asprosin 與VFA、IR、血脂密切相關，與ZHANG 等［16］報道相符，與LI 等［17］研究結果稍有不同，后者結果表明Asprosin 還與FPG、HbA1c呈正相關。另外DUERRSCHMID 等［18］在肥胖小鼠和肥胖患者中發現血清Asprosin 水平升高，但肥胖小鼠在被注射了Asprosin 抗體后體質量明顯減輕。LONG 等［14］研究發現肥胖兒童血清Asprosin 水平明顯高于體質量正常兒童，且Asprosin與IR、血脂等相關，本研究結果與之一致。以上均提示Asprosin 與肥胖、IR、脂代謝紊亂有關。

Spexin 與BMI、WHR、HOMA-IR、VFA、VSR 呈負相關，與HbA1c呈正相關，與HDL-C、LDL-C、TG無相關關系，與GU 等［19］研究結果存在一定差異，后者研究發現Spexin 與HbA1c、TG、LDL-C 呈負相關，與HDL-C 呈正相關，這可能與樣本量較少、存在個體差異有關。有研究發現患有肥胖癥的小鼠相較于體質量正常小鼠血清Spexin 水平降低［20］，提示Spexin 可在一定程度上改善IR，Spexin 可能是治療肥胖癥、T2DM 的有效方法。

進一步行二元Logistic 回歸分析結果顯示，Asprosin、Spexin 是T2DM 并發VO 的影響因素，隨著Asprosin 水平的升高或Spexin 水平的降低，T2DM 患者發生VO 的風險增加。Asprosin 是一種肽類激素，可以通過第二信使系統調節葡萄糖的動態平衡，從而發揮升糖效應，還可通過PKC 素依賴的內質網應激/炎癥依賴途徑促進骨骼肌IR［21］，進而加速T2DM、肥胖的發生。本研究也證實了Asprosin 水平與IR、血脂異常密切相關，而且表明T2DM 合并VO 的發生發展與Asprosin 水平升高有關，Spexin 水平則有著相反的作用，本研究結果提示Spexin 可能是T2DM 的保護因子，且對VO 的發生有著不容忽視的作用。本研究通過對血清Asprosin、Spexin 水平與T2DM 合并VO 的相關性研究，為臨床T2DM 及VO 患者的治療提供了一定的理論依據及臨床意義。本研究結果還顯示男性、BMI>26 kg/m2是T2DM并發VO 的獨立危險因素，進一步說明肥胖在T2DM 并發VO 起著重要的作用。

綜上所述，血清Asprosin、Spexin 水平與T2DM 并發VO 密切相關，可能在T2DM 患者的內臟脂肪代謝中具有重要作用。血清Asprosin、Spexin 水平與血脂異常、IR 明顯相關，T2DM 患者血清Spexin 水平與脂肪肝、腦梗死的發生風險有關。本研究為進一步明確血清Asprosin、Spexin 水平對肥胖、T2DM 及糖脂代謝的作用機制提供了新的思路，同時為治療T2DM、預防T2DM并發癥提供了新的、可能的治療靶點。

作者貢獻：王曉艷、魏楓負責研究的構思與設計、實施與可行性分析，文章的質量控制及審校、修訂；王曉艷、王瑋、張悅、周坤、張苑負責數據收集；王曉艷、周坤、張苑負責數據整理；王曉艷、王瑋、張悅負責統計學處理；王曉艷負責結果的分析與解釋及撰寫論文；魏楓對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。