亞實性肺結節浸潤性腺癌風險列線圖模型的建立

梁 晴， 陳書艷

1. 上海交通大學醫學院附屬新華醫院全科醫學科，上海 200092 2. 上海交通大學醫學院附屬新華醫院老年醫學科，上海 200092

隨著CT篩查的普及，肺結節的檢出率不斷增加。根據CT上是否含有磨玻璃樣成分，肺結節可分為亞實性結節(sub-solid nodule, SSN)和實性結節(solid nodule, SN)，亞實性結節進一步分為純磨玻璃結節和部分實性結節。亞實性結節具有低度的代謝活性和相對緩慢的生長速度，但是與實性結節相比，亞實性結節病理為惡性的可能性更大[1]，并且亞實性結節組織學上常表現為腺癌[2-3]。近年來，肺腺癌已超過鱗癌成為最常見的組織學類型[4]，以腺癌為病理特征的亞實性結節越來越常見。

2011年國際多學科新分類增加了原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)、微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)等新概念[5]。基于此，非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)、原位癌(carcinoma in situ，AIS)和微浸潤腺癌(microinvasive adenocarcinoma，MIA)可歸于非浸潤性腺癌，具有良好的預后，并且手術方式與浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma, IA)不同。有研究[6]認為，純磨玻璃結節以原位腺癌或微浸潤腺癌為主，部分實性結節以浸潤性腺癌為主，但總體來看，亞實性結節的浸潤性判斷受檢查技術和主觀認識等影響，目前尚沒有一個普遍適用的方法來準確判斷。因此，對發現的肺部亞實性結節作出浸潤程度的正確判斷，可以為制訂合適的臨床診療策略提供參考，有利于改善患者的預后，避免過度診療。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2019年11月至2020年12月上海交通大學醫學院附屬新華醫院心胸外科手術切除、病理為腺癌的亞實性結節患者221例。納入標準：(1)結節直徑≤3 cm；(2)無肺內活動性炎癥、肺不張、胸腔積液等影像學表現；(3)肺門、縱隔內無腫大淋巴結(短徑<1 cm)。排除標準：(1)肺內多發結節；(2)術前經過放、化療；(3)既往肺癌史；(4)轉移性癌結節；(5)病歷資料不全者。

1.2 臨床資料 包括年齡、性別(男、女)、吸煙史、腫瘤家族史、既往肺外腫瘤病史(有=1；無=0)。

1.3 血清腫瘤標志物 采集入院次日清晨空腹靜脈血5 mL，檢測癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、細胞角蛋白-19片段(cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平。正常參考值：CEA<5.2 ng/mL，CYFRA21-1<3.3 ng/mL，CA19-9<39 U/mL，CA125<35 U/mL，超過臨界值記為陽性，低于臨界值記為陰性。聯合4種腫瘤標志物，4種均陰性則記為陰性，否則記為陽性。

1.4 影像學資料 患者在術前1個月內均采用Philips iCT 256層螺旋CT掃描儀完成超高分辨率CT靶掃描。CT掃描參數：準直0.625 mm×64，掃描野(FOV)250 mm×250 mm，掃描矩陣1 024×1 024，電壓120 kV，電流250 mA。CT資料由2位放射科專家分別進行閱片。測量并記錄病灶的位置(上葉=1；其他=0)、結節直徑(mm)、實性部分長徑(mm)、CT值(Hu)、形狀(規則=0；欠規則=1)、毛刺征、分葉征、胸膜牽拉征、空泡征、支氣管充氣征、血管集束征(有=1；無=0)等信息。

2 結 果

2.1 臨床特征 結果(表1)顯示：221例亞實性結節患者包括AAH 2例、AIS 44例、MIA 102例、IPA 73例。

表1 患者臨床特征及影像學資料結果

2.2 亞實性結節浸潤性腺癌風險預測模型的建立 結果(圖1)顯示：本研究在最優值處繪制2條垂直線得到2種模型。1種是在λmin即誤差均值最小時所對應的λ，本組數據λmin=0.015 453 11，對應11個變量；另1種是在λ1se即誤差均值在最小值的1個標準差范圍內所對應的最大λ，本組數據λ1se=0.069 514 76，對應5個變量。在λ值到達一定值之后，繼續增加模型自變量個數并不能很顯著地提高模型性能，因此本研究采用λ1se得到一個具備優良性能但是自變量個數最少的模型。

圖1 LASSO回歸篩選變量

結果(圖2)顯示：運用R軟件將數學預測模型可視化，建立了1個包含5個風險因子的列線圖模型。模型賦值：結節直徑(mm)、CT值(HU)、實性成分直徑(小于等于5 mm =0；大于5 mm=1)、形狀(規則=0；欠規則=1)、分葉征(有=1；無=0)。由列線圖可知，圖中每個因素都對應至上方的分值；根據每個患者的實際情況，找到各因素相對應的分值，通過各項因素得分相加獲得總分，再在浸潤性腺癌的風險軸線上讀出風險值。

圖2 預測亞實性結節浸潤性腺癌風險的列線圖

2.2.1 模型的區分度 結果(圖3)顯示：基于受試者操作特征曲線，列線圖顯示了較好的區分能力，AUC為0.938(95%CI 0.907～0.968)。

圖3 列線圖模型的ROC曲線

2.2.2 模型的校準度 應用calibration曲線，X軸表示列線圖模型預測的浸潤性風險概率，而Y軸表示實際風險概率，對角虛直線表示理想模型的預測。虛曲線表示列線圖的實際預測能力，其中更接近對角線表示更好的預測能力，圖4顯示列線圖模型與理想模型一致性尚可。

2.2.3 模型的內部驗證 結果(圖4)顯示：實曲線，即通過內部驗證所得到的模型的校準曲線，與虛曲線擬合程度較高，代表列線圖模型預測的概率與實際概率之間的一致性較高。

圖4 模型的校準曲線及內部驗證

3 討 論

近20年來，肺腺癌已經超過鱗癌成為最常見的肺癌病理類型。以亞實性結節確認為表現的腺癌譜病變一般具有更惰性的自然病程[7-8]，目前多數學者認為磨玻璃結節(GGN)是遵循順序式多階段發展：在病理學上由AAH發展到AIS、MIA，然后發展到浸潤性腺癌[9]。浸潤性腺癌與非浸潤性腺癌在手術方式上存在著不同選擇。對于AIS和MIA可采取亞肺葉切除(包括肺段切除和楔形切除)而不需要其他治療，5年生存率接近100%。但是對于浸潤性腺癌，手術中不但需要進行肺葉切除，還須進行淋巴結系統性清掃，5年生存率最高僅能達到60%～80%。因此，在術前評估浸潤性風險顯得尤為重要。現階段除了組織病理學，很難較準確地鑒別兩者。有研究[10]顯示，肺腺癌患者GGN的相關CT征象，一定程度上可以反映是否發生浸潤性病變，因此可以在影像學和組織病理學之間建立某種聯系，從而實現無創、定量、客觀的評估。

本研究通過列線圖的方法直觀地建立了浸潤性腺癌的風險預測模型。這一模型在預測特定患者的浸潤性腺癌風險方面有著較好的區分能力和校驗能力。在模型的建立過程中篩選并確定了5個用來預測浸潤性腺癌風險的指標，分別是結節直徑、CT值、實性成分直徑、形狀和分葉征。

結節的大小是判斷結節性質的重要指標。Lee等[11]研究了179個侵襲性病變和93個侵襲前病變發現，在pGGN中，侵襲性腺癌(IA)的橫斷面最大徑[(14.0±5.1)mm]較侵襲前病變(AAH+AIS)[(10.3±4.4)mm]更大；在mGGN病灶中，侵襲性腺癌的橫斷面最大徑[(18.1±5.4)mm]較侵襲前病變[(12.6±5.0)mm]更大。本研究數據與其結果一致，并且最終結節大小納入模型中，是亞實性結節為浸潤性腺癌的一個危險因素，結節越大，浸潤風險越高。

CT值的增加是腫瘤侵襲性的重要預測因素[12]。磨玻璃密度肺腺癌的CT值高低由腫瘤細胞侵入正常肺組織導致肌成纖維細胞基質增厚的程度決定，病灶的CT平均值越高意味著浸潤程度越高、侵襲性也越強[13]。Lim等[14]的研究表明，在大于或等于10 mm的純GGN中AIS+MIA的CT平均值[-(625.5±84.42)HU]顯著低于IA[-(507.4±109.13)HU]。Zhan等[15]的研究顯示，在5～10 mm的磨玻璃結節中AIS-MIA的CT平均值[-(533.02±132.20)HU]顯著低于IA[-(386.26±149.56)HU]，差異具有統計學意義，并且CT值大于-449.52 HU是有GGN表現的肺腺癌浸潤性的最佳截斷值。

隨著腫瘤的生長，浸潤成分不斷增加，浸潤性腺癌往往在GGO中出現實性成分。這在CT上就表現為實性成分的增大。既往關于亞實性結節的隨訪指南建議，將實性成分>5 mm作為手術干預的指征。實性成分<5 mm以MIA多見[16]。若實性部分直徑>5 mm，則提示浸潤性腺癌的可能性較大[17]。本研究數據中以5 mm為分界的實性成分直徑這一因素進入了列線圖預測模型。Lee等[18]的研究表明，病理侵襲的大小與CT上實性部分的大小有很強的相關性。Borczuk等[19]的研究顯示，用實性成分大小≤5 mm來區分MIA的特異度為89%。

不同的細胞增長速度聯合基質反應同時決定了結節的形狀和邊緣。病理學上，分葉征是由于腫瘤邊緣各位置和細胞的分化速度有所差異，生長程度也不一致而產生。Zhang等[20]的研究表明，在浸潤性腺癌中，葉形以及針狀邊緣被觀察到的概率較高；并且在微浸潤及原位腺癌和浸潤性的GGN中，分葉征的差異具有統計學意義(P<0.05)，其中浸潤性腺癌分葉的出現率為45.92%，而在微浸潤及原位腺癌中僅為15.11%。Lee等[11]的研究也表明，無分葉征、毛刺征的GGN在浸潤前病變中更為常見。

本研究尚有一些局限性：(1)為回顧性研究，入組的病例都為惡性的可能性大，而接受手術的病例存在著選擇偏倚。(2)為單中心研究，入組的病例數有限，沒有對建立的預測模型進行獨立的外部驗證，進一步驗證模型的意義。

綜上所述，本研究通過對221例亞實性結節患者的臨床、影像、實驗室檢查結果進行列線圖模型分析，建立了1個由結節直徑、CT值、實性成分直徑、形狀和分葉征所構建的列線圖模型，并對這個模型進行了內部校驗。ROC曲線的AUC值為0.938(95%CI 0.907～0.968)，對亞實性結節浸潤性風險有較好的預測價值，為亞實性結節的個體化治療提供了一種便捷直觀的參考。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。