縮泉膠囊治療兒童遺尿癥的系統評價

程莉華，吳文文，李 曼，倪明明

南京醫科大學附屬兒童醫院 藥學部，南京210008

1 資料與方法

原發性小兒遺尿癥是指5 歲以上兒童睡眠過程中發生的非器質性因素尿失禁，每周超過2 次且時間持續至少3 個月，是學齡前期和學齡期兒童常見泌尿系統疾病之一[1]。2012 年遺尿癥管理實用共識指南指出，國外5 歲兒童中約有16%的患病率，11～12 歲兒童中約有5%患病率[2]。而據我國《2017 中國兒童和青少年遺尿癥流行病學調查報告》顯示，國內約有15.2%的5歲兒童患有遺尿癥，男性多于女性[3]。遺尿癥不會對患兒造成器質性損傷；但由于其病程長且患兒處于身體生長發育和心理完善的關鍵時期，長期遺尿會造成患兒孤僻自卑等負性心理情緒，甚至出現注意缺陷、多動等行為障礙，不利于患兒的身心健康[4]。傳統中醫認為，兒童屬稚陰稚陽之體，下元虛寒、脾腎兩虛、心腎不交等陰陽失調，與小兒遺尿癥關系密切。

縮泉膠囊源于《校注婦人良方》中的縮泉丸，方劑組成為烏藥、益智仁、山藥，其中益智仁固澀縮尿、溫腎納氣；烏藥行氣止痛、溫腎散寒；山藥甘平入脾而益腎；三藥皆可入脾、腎經，共奏溫腎祛寒、縮尿止遺、助膀胱氣化的功效，臨床常用于小兒遺尿癥的治療[5]。目前，有多項臨床研究表明，縮泉膠囊可明顯改善小兒遺尿的癥狀，且不良反應少；但缺乏全面的系統評價。本研究采用Meta 分析方法，客觀評價縮泉膠囊治療小兒遺尿癥的療效及安全性，以期為臨床提供循證醫學證據。

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型國內外公開發表的隨機對照試驗，不論是否設盲均納入研究。

1.1.2 研究對象診斷為原發性遺尿癥患兒，年齡大于3 周歲，且每周遺尿2 次或以上，至少持續3 個月。

1.1.3 干預措施試驗組為縮泉膠囊，單獨使用或與其他藥物聯合應用，劑量和療程不限；對照組為安慰劑或其他中醫治療手段，單獨使用或與其他藥物聯合應用，劑量和療程不限。

1.1.4 結局指標臨床總有效率、膀胱容量、復發情況、OABSS 評分及不良反應發生情況

1.1.5 排除標準干預措施不符的文獻；研究對象不符的文獻；結局指標不符、無法提取完整數據的文獻；綜述類文獻；回顧性分析；會議論文等。

1.2 檢索策略

計算機檢索Pubmed、Embase、the Cochrane Library、中國知網數據庫、萬方數據庫和中國生物醫學文獻服務系統。檢索時限均從各數據庫建庫起至2021 年4 月1 日。為全面獲取有關研究，只用“縮泉膠囊”和“Suoquan capsule”作為關鍵詞進行全文檢索或主題檢索。

1.3 文獻篩選裁定

兩位研究者根據先前制定的文獻納入和排除標準分開進行篩選，篩選出符合條件的文獻后進行交叉核對，意見不同時通過討論或咨詢專家裁定。

1.4 數據提取和質量評價

用Excel 辦公軟件提取和歸納研究資料，提取資料包括文獻題目、作者、發表時間、病例數（試驗組和對照組）、方法學評價、干預措施、試驗周期和結局指標等。同時將納入的研究按照Cochrane 系統評價員手冊5.1.0 偏倚風險工具進行質量評價，內容主要包括：隨機序列的產生、分配隱藏、實施者和參與者雙盲、結局評估中的盲法、數據的完整性、選擇性報道結果、其他偏倚來源等。針對每篇納入文獻，對上述7 項做出“高風險”“低風險”“不清楚”的判斷。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.3 統計軟件進行Meta 分析。二分類變量采用相對危險度（RR）為效應分析統計量；連續性變量采用標準化均數差（SMD）為效應分析統計量，設置95%置信區間（CI）。用I2評估異質性大小，若研究間I2≤50%，則認為研究間異質性較小，采用固定效應模型進行Meta 分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta 分析，采用“倒漏斗”圖評價分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢出相關文獻202 篇，通過閱讀題目和摘要，排除綜述、臨床前研究和不相關文獻，剩余20 篇進一步排除自身前后對照、研究對象不符等情況，最終納入11 篇RCT（見圖1），共納入英文文獻1 篇，中文文獻10 篇（見表1）。患者合計1163 例，其中試驗組637 例，對照組526 例。兩組患者的年齡、性別等基本信息進行了統計學處理，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

圖1 文獻檢索與篩選流程

表1 納入研究的基本特征

2.2 方法學質量評價結果

在納入的11 篇文獻研究中，有3 項描述了具體的隨機方法[8，14，15]；有10 篇研究未使用分配隱藏[6-13，15，16]；有9 篇研究未對實施者和參與者使用雙盲[6-13，16]，有1 篇研究數據不完整[15]，納入研究的方法學質量評價結果見表2。根據基本對稱的漏斗圖，發現納入的研究基本不存在發表偏倚，漏斗圖結果見圖2。

表2 納入研究文獻的質量評價結果（篇）

圖2 納入研究文獻的偏倚漏斗圖

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 臨床總有效率改善情況11 篇研究文獻都報道了臨床總有效率[6-16]，共納入了1163 例遺尿患兒，其中采用縮泉膠囊治療的試驗組637 例，未采用縮泉膠囊治療的對照組526例，各研究文獻間無統計學異質性（P=0.04，I2=47），因此采用固定模型合并效應量分析，見圖3。

圖3 兩組患兒治療后臨床總有效率的Meta 分析森林圖

Meta 分析結果顯示，使用縮泉膠囊治療后的試驗組的臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義 [RR＝1.16，95%CI（1.09，1.23），P＜0.001]。

2.3.2 膀胱容量有3 篇研究文獻報道了遺尿患兒治療后的膀胱容量[8，9，16]，共納入了314 例遺尿患兒，其中采用縮泉膠囊治療的試驗組和未采用縮泉膠囊的對照組均為157 例，各研究文獻間有統計學異質性（P<0.001，I2=95%），故選用隨機效應模型進行分析，見圖4。

圖4 兩組患兒治療后臨床總有效率的Meta 分析森林圖

Meta 分析結果顯示，遺尿患兒在使用縮泉膠囊和不使用的對照治療后，兩組的膀胱容量無顯著差異 [SMD=0.80，95%CI（-0.39，1.98），P=0.19]。

2.3.3 復發情況5 篇研究文獻報道了患兒的復發情況[8，9，11，15，16]，共納入了502 例遺尿患兒，其中采用縮泉膠囊治療的試驗組266 例，未采用縮泉膠囊治療的對照組236 例，各研究文獻間無統計學異質性（P=0.39，I2=3），因此采用固定模型合并效應量分析，見圖5。

圖5 兩組患兒治療后復發情況的Meta 分析森林圖

Meta 分析結果顯示，使用縮泉膠囊治療后的試驗組的復發情況顯著低于對照組，差異有統計學意義[RR＝0.41，95%CI（0.26，0.66），P=0.000 2]。

2.3.4 OABSS 評分有2 篇研究文獻報道了遺尿患兒治療后的OABSS 評分[10，12]，共納入了225 例遺尿患兒，其中采用縮泉膠囊治療的試驗組112 例，未使用縮泉膠囊治療的對照組113 例，各研究文獻間有統計學異質性（P<0.001，I2=99%），故選用隨機效應模型進行分析，見圖6。

圖6 兩組患兒治療后OABSS 評分的Meta 分析森林圖

Meta 分析結果顯示，在使用縮泉膠囊的試驗組和不使用縮泉膠囊的對照組，兩組的OABSS 評分無顯著差異[SMD=-7.86，95%CI（-20.33，4.61），P=0.22]。

2.3.5 不良反應發生情況3 篇研究文獻報道了患兒的不良反應發生情況[13，14，17]，共納入了281 例遺尿患兒，其中采用縮泉膠囊治療的試驗組140 例，未使用縮泉膠囊治療的對照組141例，各研究文獻間無統計學異質性（P=0.64，I2=0），因此采用固定模型合并效應量分析，見圖7。

圖7 兩組患兒治療后不良反應發生情況的Meta 分析森林圖

Meta 分析結果顯示，使用縮泉膠囊治療后的試驗組的不良反應發生情況顯著低于對照組，差異有統計學意義[RR＝0.38，95%CI（0.18，0.80），P=0.01]。

3 討論

小兒遺尿癥發病率隨年齡增長而逐漸遞減，但仍有部分患兒可持續至成年；而早期診斷和及時有效治療是患兒健康人格形成的必要保證。國際小兒尿控協會推薦應用抗利尿激素的去氨加壓素，其可作用于腎臟的遠曲小管和集合管，濃縮尿液，減少尿液生成量和下調血管壓力，提高喚醒泌尿系統的敏感性，并使之對來自膀胱的信號更為敏感，是目前西醫治療小兒遺尿癥的一線用藥[17]；但去氨加壓素存在停藥復發率高，部分患兒對其不敏感、同時伴有副作用多等缺點。2014 年《單癥狀性夜遺尿癥管理的專家共識》認為，中西醫聯合治療小兒遺尿癥療效顯著、復發率低，已逐漸成為新的臨床治療方案[18]。

縮泉膠囊的“縮尿止遺”功效已被多項現代藥理學研究證實，縮泉膠囊可通過調節腎臟組織水通道蛋白2 的表達，上調血漿中血管緊張素Ⅱ的含量，增加腎小管水的重吸收而減少尿量。此外，縮泉膠囊可通過調節水鹽代謝改善膀胱逼尿肌的功能，能顯著降低盤神經的放電沖動，減少膀胱容量和排尿壓力，有助于尿液及時排出[5]。

本研究結果顯示，縮泉膠囊單用或聯合用藥的試驗組，相比對照組能顯著改善患兒的遺尿癥狀，包括臨床有效率的提高和復發率的降低。但是Meta 分析結果顯示，患兒的膀胱容量在使用縮泉膠囊的試驗組中沒有顯著大于對照組，同樣對照組OABSS 評分也沒有統計學意義的改善，分析原因可能是納入的研究文獻數量過少（僅2～3 項），且各研究文獻間異質性較大，所以Meta 分析的結果可能會有一定偏倚，后期應繼續追蹤相關研究，進一步完善統計分析結果。納入的11篇RCTs 中有3 篇提及治療后的不良反應發生情況，結果顯示，試驗組的不良反應發生情況顯著低于對照組，并且未見嚴重不良反應，說明縮泉膠囊的安全性也較高。值得注意的是，目前臨床報道中藥治療小兒遺尿癥的有效率差異懸殊，達25%～93%，可能與首診西醫師缺乏中醫理論，未正確辨證論治，隨意開具中成藥，從而療效難以得到保證。

本研究亦存在一定的局限性：首先電子數據庫收錄文獻和檢索策略可能存在不足而導致納入偏倚。其次，納入的研究缺乏多中心、大樣本的研究，未說明估算樣本量的依據，使得校驗效能下降；最后國內多數文獻在方法學上有欠缺，基于RCT 設計卻未闡明隨機分組方法,影響了研究結果的可靠性，試驗設計的規范性有待提高。