經導管主動脈瓣置換術后合并心房顫動的抗栓策略

李宗澤 何貴均 鄭曉菲 蔣暉 劉漢雄

(1.彭州市中醫醫院心血管內科，四川 彭州 611930； 2.西南交通大學附屬醫院 成都市第三人民醫院心血管內科，四川 成都 610031)

主動脈瓣狹窄(aortic stenosis，AS)是一類常見的心瓣膜病，近年來由于經導管主動脈瓣置換術(transcatheter aortic valve replacement，TAVR)的研究和應用，AS重新受到關注。TAVR技術誕生后在世界范圍內快速發展，目前已在60多個國家開展，完成例數超過30萬例[1]。既往研究表明TAVR對于高風險伴嚴重癥狀的AS患者不劣于經外科主動脈瓣置換術[2]，且相關指南推薦外科手術高風險AS行TAVR治療[3]。最近，一些臨床研究表明，外科手術中低風險患者也可考慮TAVR[4-5]。

心房顫動(atrial fibrillation，Af)是心臟疾病患者的常見心律失常，發病率呈上升趨勢[6]。TAVR合并Af增加了患者心血管死亡或卒中致殘的風險[7]，此外，施行TAVR后，患者的血栓栓塞和出血并發癥也很常見[8]。為這些患者選擇合適的治療方法仍然具有挑戰性。隨著TAVR在國內的開展和推廣，針對接受了TAVR合并Af的患者，何為最佳抗栓方案？目前尚不明確，現對相關研究做一綜述。

1 TAVR患者合并Af的流行病學

關于TAVR合并Af的分類，可分為原有Af和新發Af。原有Af定義為在TAVR術前或進行TAVR手術評估時，患者已經存在的Af，而新發Af指在TAVR術后發生的Af。接受TAVR手術的患者原有Af的比例為40.7%，32%的患者出現了新發Af，Af與不良事件(如卒中、死亡和住院時間延長等)獨立相關[9-11]。TAVR術后新發Af患者30 d再入院率、缺血性卒中發生率也明顯升高[12]。來自STS/ACC TVT注冊中心和SOURCE XT研究的數據顯示：TAVR患者合并Af與不良事件的高風險相關。原有Af和新發Af均與1年死亡率顯著升高相關[13-14]。在接受TAVR治療的患者中，原有Af或新發Af患者的短期/長期卒中發生率、死亡率和出血風險均高于無Af患者[12-15]。

2 Af的血栓風險和出血風險的評估方法

在預防Af血栓栓塞事件方面，《2020 ESC/EACTS心房顫動診斷和管理指南》仍建議非瓣膜Af患者應用CHA2DS2-VASc系統進行血栓風險評估[16]，女性是年齡依賴的卒中風險調節因素，而非本質上的危險因素，大于75歲的女性患者卒中風險更高[17-18]。在啟動抗凝前需要評估潛在出血風險。在眾多出血風險評分中，綜合考慮敏感性和特異性，HAS-BLED評分的預測證據最佳[16，19]。

3 TAVR術后抗凝/抗血小板策略

TAVR術后的抗凝/抗血小板策略應權衡患者血栓風險和出血風險而制定個體化方案。一般情況下，予雙聯抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)(阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d)治療3～6個月后，終身使用一種單一抗血小板藥物(single antiplatelet therapy，SAPT)(阿司匹林100 mg/d)；對于發現有瓣膜血栓的患者，予以單純抗凝治療[3，20]。

《2020年ACC/AHA心臟瓣膜病患者的管理指南》[3]提出：施行生物瓣TAVR的患者，如無其他口服抗凝劑的適應證，使用阿司匹林75～100 mg/d是合理的(2a，B-R)；如果出血風險低，TAVR術后聯用阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d 3～6個月可能是合理的(2b，B-NR)；低出血風險者術后服用維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKA)[國際標準化比值(INR)2.5]至少3個月可能是合理的(2b，B-NR)；如無其他口服抗凝劑的指征，TAVR術后聯用低劑量利伐沙班(10 mg/d)和阿司匹林(75～100 mg/d)是有害的(3：Harm，B-R)。

2021年4月，ESC血栓工作組和心臟瓣膜病委員會以及歐洲經皮心血管介入協會共同發布了TAVR患者抗栓治療管理共識[8]，該共識指出：TAVR術后應定期評估出血風險，在無口服抗凝藥(oral anticoagulant，OAC)適應證的情況下首選低劑量阿司匹林；在有OAC適應證時，首選單獨使用VKA或新型口服抗凝藥(new oral anticoagulant，NOAC)。

4 TAVR術后Af患者的抗凝抗血小板策略

4.1 TAVR術后Af患者抗凝劑的選擇

新近《2020 ESC房顫診斷和管理指南》[21]提出：在非瓣膜性Af患者中應用NOAC較VKA減少卒中/短暫性腦缺血發作的發生，且降低大出血風險。在TAVR合并Af患者中，抗凝治療的目的是減少血栓性事件的發生[22]。TAVR術后合并Af的患者抗凝治療優選VKA還是NOAC呢？

丹麥全國性注冊數據[23]納入了自2012年1月1日—2017年6月30日735例患有Af并接受過OAC治療的TAVR患者，比較NOAC與VKA在動脈血栓栓塞、出血風險和全因死亡率方面的差異。NOAC組和VKA組的治療例數分別為219例(29.8%)和516例(70.2%)。相比VKA組，NOAC組既往動脈血栓栓塞患病率較高，而慢性腎臟疾病的患病率較低；兩組之間的年齡、性別、CHA2DS2-VASc和HAS-BLED得分的分布以及同時進行的抗血小板治療策略相似。結果顯示兩組間動脈血栓栓塞發生率(HR=1.23，95%CI0.58～2.59)、出血風險(HR=1.14，95%CI0.63～2.06)及全因死亡率(HR=0.93，95%CI0.61～1.40)無顯著差異。

另一項發表在JACC的研究[24]納入歐洲4個三級醫療中心TAVR術后Af患者962例，NOAC組和VKA組術后復合終點事件(1年全因死亡率、心肌梗死和腦血管事件)的發生率分別為21.2%和15.0%(HR=1.44，95%CI1.00～2.07，P=0.050，逆概率加權法調整)；兩組的出血風險相當；NOAC組的缺血風險高于VKA組，今后的研究需要對此進一步探討。

ATLANTIS研究[25-26]納入TAVR術后1 510例患者。將OAC指征的患者1∶1隨機分為VKA組和阿哌沙班組(5 mg，每日兩次)，其中VKA組為標準治療組(SOC組)，研究的主要終點為隨訪1年時的復合臨床終點。新近ACC大會上公布了ATLANTIS研究結果：OAC指征的患者阿哌沙班組主要終點事件發生率為21.3%，SOC組為21.9%(HR=1.02，95%CI0.68～1.51，P=0.57)。阿哌沙班未表現出優于VKA的臨床獲益，但是阿哌沙班在安全性(出血)上的表現與VKA相當。

TAVR后Af患者的最佳抗凝劑的選擇確實是一個值得探討的問題，目前針對TAVR后合并Af的患者選擇NOAC還是VKA，孰優孰劣仍無定論。

一項比較TAVR術后合并Af患者口服NOAC和VKA的長期全因死亡率研究發現[27]：與口服VKA相比，NOAC組患者長期全因死亡率更低，這一發現值得在ENVISAGE-TAVI AF(NCT02943785)[28]中進行評估。

ENVISAGE-TAVR AF[28]是正在進行的前瞻性研究，納入約1 400例TAVR術后合并Af的患者，隨機分配到依度沙班組或VKA組，本研究為事件驅動的臨床試驗，主要終點是評估兩種治療方案的臨床凈不良事件(包括：全因死亡、心肌梗死、缺血性卒中、體循環栓塞、瓣膜血栓形成和重大出血事件)差異。該研究結果將在近期的ESC年會上公布。

4.2 TAVR術后Af患者抗凝以及抗凝聯合抗血小板治療

2016年發表在JACC雜志上的一項觀察性研究表明：TAVR合并Af患者接受VKA治療時，聯合抗血小板治療不能降低卒中、主要心血管不良事件或死亡的發生率，且增加了嚴重或危及生命的出血風險[29]。Geis等[30]先前也探討了這一問題，篩查了自2008年接受TAVR手術的735例患者，其中167例合并Af的患者分別接受了VKA單藥(n=77)、VKA加SAPT(n=41)或VKA加DAPT治療(n=49)，評估TAVR術后6個月的血栓栓塞和出血風險。結果顯示VKA單藥治療組的出血風險明顯低于其他兩組，且在術后死亡、卒中、栓塞和大出血綜合終點方面也優于其他兩組，因此認為VKA單藥治療TAVR合并Af患者是安全有效的。POPular-TAVR研究(B組)[31]隨機把TAVR合并Af的患者分成OAC組和OAC加氯吡格雷組。OAC組的出血風險明顯低于OAC加氯吡格雷組，兩組心血管死亡、卒中或心肌梗死的發生率無顯著差異。

目前的研究證據認為TAVR術后OAC適應證患者OAC單藥治療優于OAC加SAPT。

5 TAVR術后Af合并近期經皮冠狀動脈介入治療患者的抗栓策略

嚴重AS患者常同時合并冠狀動脈疾病[32-33]，40%～75%接受TAVR治療的患者都有明顯的冠狀動脈病變[33]，因此，有相當部分接受TAVR的患者需要接受經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)[32-33]。2021年4月的ESC/EAPCI共識[8]指出：TAVR患者PCI后，如果出血風險高，慢性冠狀動脈綜合征的DAPT應縮短至1～3個月，急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的DAPT應縮短至3～6個月；在OAC患者接受PCI后，如果出血風險高，慢性冠狀動脈綜合征的氯吡格雷應縮短至1～3個月，ACS的氯吡格雷應縮短至3～6個月；當PCI在TAVR手術3個月內進行時，應考慮繼續應用DAPT或OAC聯合氯吡格雷。無OAC指征的TAVR患者可根據冠狀動脈病變情況決定DAPT時間長短[3，20，34]。有OAC指征的TAVR患者，支架植入后最佳抗栓方案十分復雜，之前有研究人員驗證了術后OAC適應證患者同時使用OAC和SAPT可能增加出血風險，但考慮到冠狀動脈事件的高風險，臨床經常又需要OAC加SAPT治療[29-31，34]。目前仍無有力證據闡明OAC加SAPT的安全且有效的使用時長，OAC加SAPT的使用時長應遵循PCI后的治療建議，權衡缺血風險和出血風險盡可能縮短(1～6個月)[8]。

目前指南建議僅在血栓形成風險較高的患者短時間使用三聯抗栓治療(PCI后1個月NOAC、氯吡格雷聯合阿司匹林)，NOAC應使用Af試驗中有效預防卒中的最低批準劑量，應根據出血和缺血風險盡量減少三聯抗栓治療的使用時間[8，34]。

6 TAVR術后Af合并高出血風險或抗凝禁忌證患者的其他治療策略

左心耳封堵術(left atrial appendage closure，LAAC)適用于有高出血風險或有抗凝禁忌證的Af患者，其安全性和有效性也得到證實[35-37]。2016年的一項研究[38]表明，一站式TAVR和LAAC是可行和安全的。該研究納入52例接受一站式手術的患者和52例只接受TAVR的患者，平均年齡(85±5)歲，CHA2DS2-VASc平均評分為(3.9±1.1)分，HAS-BLED平均評分為(2.6±0.9)分。中位隨訪時間為9.4個月(0～48個月)。兩組術后30 d的主要安全終點事件(包括全因死亡、卒中、短暫性腦缺血發作、危及生命的出血等)發生情況：一站式組10例，只接受TAVR組7例(19% vs 14%；95%CI0.59～4.06)。有效性終點包括臨床療效終點和LAAC療效終點，一站式組和只接受TAVR組達到臨床療效終點的例數分別為39例和42例(75% vs 82%，95%CI0.49～2.92)；兩組達到LAAC療效終點的例數分別為36例和39例(69%vs 76%，95%CI0.54～2.51)，多變量分析并未顯示兩組療效終點之間的差異。該研究僅為這一領域的初步探索，為了證實這種方法的安全性和有效性，尚需進行更大規模的試驗和更長時間的隨訪。對于罹患Af而有OAC禁忌、無效或不耐受的異質患者，以及有出血高風險的患者，LAAC可能是OAC的替代治療方案[35-37]。

7 小結

綜上所述，基于目前證據，TAVR合并Af的患者應優先考慮VKA或NOAC單藥治療，高出血風險的患者可選擇LAAC。對于近3個月內接受過PCI的TAVR合并Af患者，除高血栓風險的患者短時間使用三聯抗栓治療(PCI后1個月內NOAC、氯吡格雷聯合阿司匹林)，其余患者建議OAC加SAPT，使用時長應權衡缺血風險和出血風險盡可能縮短。如出血風險高，慢性冠狀動脈綜合征患者使用氯吡格雷時程應縮短至1～3個月，ACS患者使用氯吡格雷時程應縮短至3～6個月，亦可選擇LAAC聯合DAPT(基于目前證據提出的治療方案如圖1所示)。

圖1 TAVR術后Af患者的抗栓治療方案

8 展望

目前研究表明OAC治療TAVR術后合并Af的患者具有很高的安全性和有效性，但尚缺乏支持NOAC超過VKA的證據；OAC加DAPT，OAC加SAPT的使用前提和療程尚不明確。既往絕大多數研究著重于經驗治療方案之間的比較，缺乏大型多中心的隨機對照臨床研究。期待更多研究為這類人群的最優抗栓治療策略提供依據，ENVISAGE-TAVI AF(NCT02943785)[28]值得期待。