甲狀腺具有乳頭狀核特征的非浸潤性濾泡性腫瘤4例臨床病理分析

楊雯 賀曉燕 葉暉 陳方園 高露 蔡梅 竇朝念 楊勇

(1.貴州醫科大學附屬醫院病理科，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫科大學附屬醫院甲狀腺外科，貴州 貴陽 550004；3.貴州省腫瘤醫院病理科，貴州 貴陽 550004；4.重慶市南岸區人民醫院內科，重慶 400064)

甲狀腺癌是內分泌系統最常見的惡性腫瘤[1]，約占全身惡性腫瘤的1%～2%[2]。在病理學分型中，甲狀腺癌被分為乳頭狀癌(PTC)、濾泡癌(FTC)、髓樣癌、低分化及未分化癌和其他少見類型，其中PTC最常見，約占所有甲狀腺癌的90%[3]，根據PTC的不同形態又將其分為16個亞型，除了最多見的經典型甲狀腺乳頭狀癌(CPTC)外，濾泡亞型(FVPTC)為第二常見類型。FVPTC根據有無浸潤性被進一步分為浸潤性FVPTC(IE-PTC-FV)和包裹性FVPTC(EFVPTC)。但越來越多的研究證明EFVPTC具有不同于前者的良好預后和遺傳學特征[4-5]，現提出具有乳頭狀核特征的非浸潤性濾泡性腫瘤(NIFTP)，從“癌”中劃分出來。本研究通過復習我院從2014年至2018年診斷為甲狀腺濾泡性腺瘤及FVPTC的病例，按照NIFTP的診斷標準，對符合FVPTC的病例總結其臨床病理特征，從而避免過度診斷及過治療。

1 材料與方法

1.1材料 收集我院2014年1月至2018年1月診斷為甲狀腺濾泡性腺瘤的病例78例及診斷為FVPTC的病例22例共100例病例。

1.2方法 標本均由4%中性甲醛固定，常規石蠟包埋及HE染色。100例病例由兩名病理科主任醫師重新觀察切片，按NIFTP診斷標準[6]從78例濾泡性腺瘤中篩選出1例，從22例FVPTC中篩選出3例，共4例NIFTP，并對這4例病例采用EnVision二步法進行免疫組織化學染色，DAB顯色、蘇木素對比染色。抗體包括CK19，HBME-1，Galectin-3，CD56,Ki-67，抗體均為北京中衫公司生產。

1.3免疫組化結果判讀 CK19陽性細胞定位于細胞質，Galectin-3定位于細胞核、細胞質和細胞膜，HBME-1定位于細胞質及細胞膜，CD56定位于細胞膜，陽性強度為：1+：陽性細胞數占5%～25%；2+，26%～50%+；3+，>50%。

2 結 果

2.1臨床資料 (1)性別和年齡：4例NIFTP病例，女3例，男1例，發病年齡36～72歲，平均和中位年齡分別為49.8歲和45.5歲，(2)發病部位：甲狀腺左葉2例，右葉2例，(3)影像學特征：均為界限清楚的低回聲結節。 (4)治療和預后：1例繼往診斷為FAD的病例僅行甲狀腺單側腺葉切除，3例既往診斷為FVPTC的患者2例行單側腺葉切除術+中央區和甲狀軟骨前淋巴結清掃術，1例行甲狀腺癌根治術+淋巴結清掃術，所有病例淋巴結均未見轉移，4例病例均獲得隨訪資料，隨訪時間18～63個月，平均35.5月，均無復發。

2.2病理學檢查 (1)大體觀察：結節直徑0.8 cm～3.0 cm，均為單個結節，肉眼界限清楚，可見厚薄不均的包膜，質地中等至偏硬。(2)組織學形態：鏡下觀察腫瘤均為包膜完整的界清結節(圖a、圖c)，結節以濾泡生長方式為主，未見乳頭結構和砂礫體，無包膜及血管侵犯，細胞核具有PTC核特征：毛玻璃核、核擁擠、核重疊、核溝及核內包涵體均可觀察到(圖b、圖d)，其中1例核評分為2分(既往診斷為FAD)，3例核評分為3分(既往均診斷為FVPTC)。見圖1。

2.3免疫組化染色 4例病例均表達CK19(圖e)，強弱不等地表達HBME-1(圖f)及Glaectin-3(圖g)，不表達CD56(圖g)，Ki-67增殖指數均較低(3%～8%)。見表1、圖1。

表1 免疫組化標記結果

注：圖a示例3，NIFTP與周圍甲狀腺分界清楚，具有薄包膜，結節以濾泡生長方式為主(既往診斷為FAD) 低倍放大；圖b示腫瘤細胞核增大，毛玻璃樣核，核評分為2分，高倍放大；圖c示例2，結節界限清楚。具有厚包膜，細胞密度較大，未見包膜血管侵犯(既往診斷為FVPTC) 低倍放大；圖d示腫瘤細胞核擁擠、重疊，具有核溝、核內包涵體、毛玻璃樣核，核評分為3分 高倍放大；圖e示腫瘤細胞呈CK19彌漫強陽性 中倍放大；圖f示腫瘤細胞呈HBME-1陽性 中倍放大；圖g示腫瘤細胞呈Glaectin-3陽性 中倍放大；圖h示腫瘤細胞呈CD56陰性中倍放大；圖i示腫瘤細胞Ki-67增殖指數較低。圖1 免疫組化染色

3 討 論

PTC是甲狀腺最常見的惡性腫瘤，FVPTC作為PTC第二常見亞型，根據有無浸潤性被進一步分為浸潤性FVPTC(IE-PTC-FV)和包裹性FVPTC(EFVPTC)，其發病率及在PTC中所占比例逐年上升，有研究認為發病率的升高是因為普查率的提升和過度診斷所致[7]，并且死亡率并無增加。有研究表明[8]， EFVPTC患者的預后較好，復發轉移的風險極低，應被命名為具有乳頭狀核特征的非侵襲性濾泡性腫瘤(NIFTP) ，被界定為交界性腫瘤。因此既往診斷為FVPTC及部分“非典型腺瘤”的病例現在都可以歸入NIFTP。

本文結果顯示，NIFTP多無臨床癥狀，常為體檢或無意中發現，發病率女性多于男性，發病年齡多為中老年，本研究為49.8歲，大體上，可觀察到厚薄不均的包膜或為與周圍甲狀腺分界清楚的實性結節，文獻中腫瘤直徑0.7～9.5 cm[9]，本研究中結節直徑0.8～3.0 cm，多數為單側發生。鏡下顯示結節以濾泡生長方式為主，缺乏乳頭結構(<1%)，不存在包膜、血管浸潤，并且可以觀察到乳頭狀癌核特征,核評分均在2～3分，不存在腫瘤性壞死，核分裂象較少見(<3個/10HPF)。

在免疫表型上，本組研究病例均表達CK19，多數表達HBME-1和galectin-3，不表達CD56，Ki-67增值指數較低，但目前尚無研究證明這組抗體能鑒別NIFTP和IE-PTC-FV。在分子遺傳學方面，有研究證實[10]，傳統PTC存在BRAF V600E突變和RET基因融合，但NIFTP中不存在這兩種基因異常，而是和濾泡性腺瘤一樣，可檢測出RAS基因和PAX8/PARγ基因突變。

NIFTP在多個研究中均被證實為一種惰性生物學行為的腫瘤[11]只需要進行甲狀腺腺葉切除，不需要頸淋巴結清掃及碘I131治療，隨訪中幾乎沒有發現復發及轉移的病例，本研究中的隨訪病例也均未見復發。

NIFTP代表了一類甲狀腺交界性腫瘤，從定義和診斷標準上看，并不完全是EVPTC的更名，也包括了以往診斷的少數非典型性腺瘤，在診斷時一定要廣泛取材，嚴格依照診斷標準和核評分。從本研究中納入的兩組病例來看，既往診斷為FAD組中，誤診率為1.3%，而既往診斷為FVPTC組中，誤診率達13.6%，因此NIFTP的提出，有望使PTC的診斷率降低從而避免甲狀腺腫瘤的過診斷及過治療。也不能將其他更具侵襲性的腫瘤低診斷為NIFTP，其在甲狀腺腫瘤中可靠的發病率有待更多的病例研究。