近反射實驗對持續性意識障礙患者的分類診斷研究

曾文韜，胡楠荼，唐 杰，侯苗杰，狄海波

(杭州師范大學 國際植物狀態和意識科學研究所，浙江 杭州 311121)

近年來，先進的急救技術使以往無法救治的部分嚴重腦損傷患者現得以幸存。這些患者最初會陷入昏迷，喪失意識和睡眠-覺醒周期[1]，2～4周后會自主睜眼，轉歸至無反應覺醒綜合征(unresponsive wakefulness syndrome, UWS)、最小意識狀態(minimally conscious state, MCS)或脫離最小意識狀態(emergence from minimally conscious state, EMCS)[2]。昏迷、UWS及MCS統稱為意識障礙(disorders of consciousness, DOC)[2]，由于EMCS與DOC高度相關，因此常與DOC一起討論。傷后時間超過28天的DOC稱持續性DOC(prolonged DOC, pDOC)[3]。

準確的意識評估可指導DOC患者的預后和治療，MCS患者比UWS患者預后更佳[4]，對多種治療的反應性更好[5-7]。當前，修訂版昏迷恢復量表(Coma Recovery Scale-Revised, CRS-R)是DOC意識評估的金標準[8]，但腦損傷導致的感覺運動功能受損、失語癥和運動不能癥等可導致該量表低估患者的意識水平[9]。近反射是個體注視近物時發生的雙眼匯聚、晶狀體調節及瞳孔收縮的3項偶聯反應的統稱[10]。近反射產生需被試者的主動注視且有多個大腦皮層區參與[11-13]，因此近反射可能是pDOC意識評估中一個重要探索方向。本研究結合CRS-R對近反射在pDOC患者中的分類診斷價值進行探究。

1 對象與方法

1.1 一般資料 選取中國人民武裝警察部隊浙江省總隊醫院康復醫學中心包括EMCS在內的pDOC患者33例，其中男26例，女7例，平均年齡(50.64±12.44)歲，具體臨床信息見表1。入組標準：(1)符合Multi-Society Task Force 1994年制定的植物狀態國際診斷標準[14]，或符合Giacino等專家在2002年提出的MCS和EMCS國際診斷標準[15]；(2)年齡大于18歲；(3)傷后時間超過28天；(4)生命體征穩定；(5)行為評估、近反射實驗前后12小時內未使用鎮靜藥物；(6)發病前未有嚴重視力障礙病史。排除標準：(1)存在斜視，眼部水平或垂直震顫等眼球位置不正常的狀態；(2)連續2天無法持續睜眼，經覺醒促進后仍未改善的患者；(3)無法自我維持頭部位置，經家屬協助或實驗者調整后仍無法對其清晰拍攝的患者。本研究經杭州師范大學倫理委員會批準，研究對象或家屬均知情同意。

1.2 行為意識評估 被試者的基礎意識水平由1周內3次CRS-R中的最優結果確定。CRS-R包括聽覺、視覺、運動、口部運動/言語、交流和覺醒水平6個子量表，共23個條目。由操作人員對被試者逐一評估，再根據所有子量表中得分最高的條目評估被試者的意識水平。

1.3 近反射實驗 被試者處于自然光照條件下，取半臥位。將1 cm刻度尺貼紙貼于被試者左眼瞼下方(作為后續分析中的比例尺)后，將刺激物(黑色水筆)放至與被試者距離40 cm的遠點處(與被試者視線保持水平，并處于被試者雙眼連線正中)。對被試者下達 “兩眼平視前方，注視水筆” 指令后，開始將刺激物移至近點(與被試者距離8 cm處，其余同遠點)。同時采用200萬像素850 nm紅外窄帶攝像頭拍攝被試者在遠點和近點處的瞳孔狀況，重復測試4次。屈光不正(如近視、遠視)的被試者在矯正視力后進行實驗。采用ImageJ軟件計算被試者近反射實驗中遠點和近點瞳孔直徑差[16]，選擇數字最大的結果納入后續分析。若被試者在近點的瞳孔直徑比遠點縮小≥0.1 mm，則判定為近反射陽性。

1.4 質量控制 為防止主觀因素干擾，行為意識評估和近反射實驗過程中不告知被試者其余測試的結果。在1周內對被試者進行3次CRS-R評估，近反射實驗會在被試者覺醒程度較高的時間進行。為避免被試者過度疲勞對實驗結果產生影響，CRS-R評估和近反射實驗不在同一個半天進行。

1.5 統計學分析 以CRS-R結果為金標準，考察近反射實驗對pDOC患者的分類診斷價值，繪制ROC曲線。

2 結果

2.1 CRS-R評估 經多次CRS-R評估后，診斷為EMCS的患者4例，MCS患者8例，UWS患者21例。患者反應最佳一次的各子量表得分詳見表1。

表1 入組患者的臨床資料、CRS-R和近反射實驗結果Table 1 Clinical data, CRS-R and near reflex test results of the recruited patients

2.2 近反射實驗 4名EMCS患者近反射結果均為陽性，平均瞳孔直徑變化為(-0.9±0.5)mm。7名MCS患者(7/8，87.5%)出現瞳孔收縮，近反射結果為陽性，平均瞳孔直徑變化為(-0.6±0.3)mm；1名MCS患者瞳孔直徑未見變化，近反射結果為陰性。8名UWS患者(8/21，38.1%)在指令下出現瞳孔收縮，近反射結果為陽性，平均瞳孔直徑變化為(-0.6±0.7)mm；13名UWS患者瞳孔直徑無變化或表現為擴張，平均瞳孔直徑變化為(0.2±0.2)mm，近反射結果為陰性。見表1。

2.3 近反射實驗結果的診斷價值 以CRS-R評估結果為金標準，近反射實驗結果對pDOC患者分類診斷的敏感性為91.7%，特異性為61.9%，見表2。ROC曲線分析如圖1，AUC為0.859(P=0.001)。

表2 近反射實驗結果的診斷價值(例)Table 2 Diagnostic value of near reflex test (cases)

圖1 近反射實驗ROC曲線Figure 1 ROC curve of near reflex test

3 討論

本研究結果顯示，11名有意識(MCS/EMCS)患者(11/12，91.7%)近反射結果為陽性，13名無意識(UWS)患者(13/21，61.9%)為陰性，表明近反射產生需要被試者有一定的意識水平。當物體由遠移近時，個體需據指令注視該物體才會出現眼的近反射，有意識患者能遵照指令注視物體從而產生近反射，而無意識患者不能按指令注視物體因而不能產生近反射。

本研究中，有1名有意識(MCS)患者未出現近反射，而8名(8/21，38.1%)無意識(UWS)患者出現了近反射。值得注意的是，MCS近反射陰性患者(MCS8)的聽覺子量表得分為0分，結果可能與患者沒有聽到指令有關。2名近反射陽性的MCS患者(MCS1、MCS3)的聽覺子量表也為0分，可能未聽到指令卻被物體吸引并將目光跟隨物體移動，從而產生近反射。近反射陽性的8位UWS患者可能保留了一定的意識水平，但由于骨骼肌運動障礙等原因導致其無法被現有的金標準CRS-R正確診斷。

Feil等[17]的研究表明，雙眼會聚可產生完全類似于近反射的瞳孔收縮，單獨的晶狀體調節則不能。雙眼會聚需要被試者遵囑由遠及近地注視刺激物才可產生，所以近反射瞳孔收縮呈陽性可能提示被試者有意識且能遵囑。研究[11-13]發現，近反射可誘發除初級視覺皮層外的視覺及額頂聯合皮層的激活。而關于意識神經機制的主流觀點[18-19]認為，聯合皮層的交互活動在意識形成中起重要作用，作者以往的研究[20]也發現，使用親人喚其名字的聲音刺激pDOC患者時，其聽覺聯合皮層的激活提示更好的預后。這些研究都支持近反射可能是一項較好的意識指標。

DOC患者往往有神經系統的各種損傷，由此導致的運動功能障礙是較為常見的癥狀之一。功能性磁共振成像及腦電研究結果顯示，在行為檢查中未展現意識性行為反應的部分pDOC患者卻能進行打網球、握手等運動想象[9,21]，提示他們仍保留隨意運動的策劃功能，只是無法支配骨骼肌產生運動。Fernández-Espejo等[22]的研究表明，此類患者運動皮層和丘腦間的雙側白質連接嚴重受損，而這兩個腦區間的興奮性耦聯可能對運動執行起著關鍵性作用。臨床對DOC患者的行為學評估往往依賴于其骨骼肌的運動執行，這將導致有意識卻無法通過隨意運動表達的患者的誤診。近反射依賴于平滑肌活動，無需骨骼肌隨意運動，而其產生的前提是個體的主動注視，因而可檢測出有意識的患者。

綜上所述，近反射能較準確區分不同意識水平的pDOC患者。在臨床應用中，近反射有以瞳孔為效應器、不依賴骨骼肌隨意運動、可通過機械設備記錄、不依賴檢測者主觀判斷的優勢，是一項潛在的、具有臨床推廣價值的行為意識評估指標。