劉宏根，楊佩穎

天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科，天津 300000

胃癌是常見的惡性腫瘤，在國內發病率和病死率分別居第五位和第三位。中國初診為晚期胃癌的患者占39%～44%，而接受胃癌手術的患者5年內約60%的患者會發生遠處轉移，晚期胃癌患者預后較差，治療目標以改善生活質量、延長生存為主，治療方案則多以全身治療為主。然而越來越多的證據發現，局限性轉移與傳統的遠處轉移不同，局限性轉移的腫瘤患者通過積極的局部治療可達到長期生存。1995年Hellman等提出腫瘤“寡轉移”的概念，認為寡轉移是存在于原發灶與廣泛性全身轉移之間的過渡狀態，可通過對原發灶和轉移灶進行局部治療實現較長的生存，目前寡轉移越來越多地被臨床醫師接受。美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南也提出乳腺癌寡轉移通過手術、放療或局部化療可獲得長期生存；結腸癌肝寡轉移、肺癌腎上腺寡轉移能通過手術改善預后。然而胃癌寡轉移的研究相對較少，其發生率、結局及最佳治療策略尚不清晰。本文對胃癌寡轉移概念、診斷和局部治療進行總結和深入探討，為胃癌寡轉移的臨床治療提供思路。

1 胃癌寡轉移的概念

對于寡轉移目前尚未有明確定義，寡轉移多指處于腫瘤轉移的早期穩定階段，不具備全身播散的傾向，轉移灶數目與部位是有限的。然而，目前不同腫瘤寡轉移在轉移的數量和位置上出現差異。歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）認為乳腺癌寡轉移為轉移灶不超過5個且不一定局限在同一個器官。而對于肺癌寡轉移，有學者認為轉移灶為1～8個。對于胃癌寡轉移，由于文獻較少，并未對寡轉移器官數目和轉移灶數目有明確定義，參考其他腫瘤寡轉移概念認為，胃癌寡轉移為胃癌遠處轉移的早期階段，轉移器官和轉移數目比較局限（多為轉移器官為1～2個，轉移病灶數目小于5個），可通過以局部治療為主的綜合治療獲得長期生存。

2 胃癌寡轉移診斷

隨著醫學影像學檢查和特定腫瘤標志物檢測水平的提高和改進，越來越多的胃癌轉移病灶可被早期篩查，但尚無法判斷這是廣泛轉移的前兆，還是能長時間保持此穩定中間狀態的寡轉移。如何篩選出胃癌寡轉移患者，除常規檢查外，尚需結合特定的分子生物學技術。

2.1 影像學檢查

超聲、CT和MRI為檢查胃癌寡轉移的最常規手段。超聲、CT和MRI可明確胃癌肝轉移灶大小、數目、位置及周圍毗鄰關系；胃癌肺寡轉移可通過胸部正位X線片和強化CT檢測出；胃癌骨寡轉移的診斷主要還是依靠CT或MRI檢查，必要時可做骨掃描明確；胃癌腦寡轉移可通過CT和MRI影像學檢查；CT和MRI可以清楚地顯示胃癌卵巢寡轉移病灶內的結構。正電子發射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）-CT能夠顯示胃癌患者的全身狀況，更早期發現寡轉移，在寡轉移的評估方面具有重要意義。

2.2 腹腔鏡探查

診斷性腹腔鏡探查聯合腹腔灌洗細胞學檢查有助于排除影像學或肉眼不可見的肝寡轉移灶或腹膜寡轉移灶。

2.3 病理學檢查

對于胃癌寡轉移的患者，胃原發灶除常規病理診斷外，還應增做免疫組化、分子檢測[例如Ki-67、肌酸激酶20（creatine kinase 20，CK20）、尾型同源盒 2（caudal type homeobox 2，CDX2）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、嗜鉻素A（chromogranin A，CgA）、突觸素（synaptophysin，Syn）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）]等必要項目。對于胃癌肝寡轉移灶和腎上腺寡轉移灶可在超聲下或CT引導下經皮穿刺活檢獲得病理；胃癌肺寡轉移灶必要時可在CT引導下行經皮肺穿刺活檢。

2.4 腫瘤標志物檢查

常見的腫瘤標志物如CEA、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9、CA72-4、CA125、甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）、堿性磷酸酶等可提示胃癌寡轉移灶出現。

2.5 分子標志物診斷

分子標志物診斷能更好地發現不同器官的寡轉移。對于胃癌不同器官的轉移，分子標志物變化不同。Rigamonti和De Palma研究發現，胃癌肺轉移患者中Angiopoietin-2表達升高；而在胃癌肝轉移患者中，KAI1（靈敏度58.2%）和Tenascin（靈敏度50.0%）表達下降，而

TP53

突變（靈敏度86.5%）增多。Lussier等發現 miRNA-200 表達能夠鑒別寡轉移和廣泛轉移狀態，miRNA-200c表達的增強可促進寡轉移進展為廣泛轉移。Uppal等發現14q32編碼的miRNA（如miRNA-127-5p、miRNA-544a和miRNA-655-3p）在腫瘤處于寡轉移狀態下表達增高，具有抑制廣泛轉移形成的作用。miRNA家族中的miRNA-10b、miRNA-21、miRNA-210、miRNA-200c可作為鑒別寡轉移和廣泛轉移狀態的分子標志物。隨著分子生物學的進步，相信更多胃癌寡轉移的指標可應用于臨床。

3 胃癌寡轉移的局部治療

3.1 肝寡轉移

肝臟是胃癌血行轉移最常見的靶器官。東亞國家胃癌肝轉移的總發生率約為20%，而西方國家胃癌肝轉移發生率為30%～40%。根據肝轉移灶出現時間的不同，可將胃癌肝轉移分成兩類：同時性胃癌肝轉移（診斷時伴肝轉移和胃癌手術后6個月內出現肝轉移灶）和異時性胃癌肝轉移（胃癌手術6個月以后出現肝轉移灶），胃癌根治術后發生肝轉移的中位時間約為14個月。目前臨床上將胃癌肝轉移分成可切除型（胃原發灶≤T期，肝轉移灶1～3個，最大直徑≤4 cm或病灶局限于肝臟一葉內，不累及重要血管和膽管）、潛在可切除型（胃癌肝轉移灶數量和大小超出可切除型的定義但外科技術上仍可進行切除）和不可切除型。由于胃癌肝轉移兩葉多發的情況很多見，臨床上可切除型和潛在可切除型患者不足10%，多數胃癌肝轉移為典型Ⅳ期胃癌表現，預后極差，中位生存期不足6個月，多數患者應該以全身治療為主。由于目前對于胃癌肝寡轉移定義尚未統一，根據文獻認為胃癌肝寡轉移多為可切除型和部分潛在可切除型。

對于可切除型的胃癌肝轉移患者，胃癌根治性手術聯合肝轉移灶的切除，可提高患者的遠期生存率，其中孤立性肝轉移癌預后最佳。一項針對胃癌孤立肝轉移的臨床研究發現胃癌肝轉移切除患者的5年生存率為25%。Oki等發現對于孤立性胃癌肝轉移患者行根治性手術切除后，中位生存期可達41個月。Kinoshita等對來自日本五個中心的256例胃癌肝轉移患者進行分析，患者平均肝臟轉移病灶數目為2個，其中單發肝轉移灶患者168例，有18例患者有2～3個轉移灶，26例患者有4個及以上轉移灶，所有患者均行胃癌根治性切除術和肝轉移灶切除術，結果發現，胃癌漿膜浸潤、多發性肝轉移、肝轉移灶直徑超過5 cm患者預后較差。另外一項研究發現，對于可切除型胃癌肝轉移患者（轉移灶數目為1～3個），患者1年、3年及5年生存率分別為68%、31%和27%。在一項薈萃研究中，Cui等并未發現胃癌肝寡轉移切除能夠延長患者生存，然而進一步發現異時性肝寡轉移患者較同時性肝寡轉移患者預后較好，因此應進一步探索手術最佳獲益人群。對于潛在可切除型患者，術前多學科討論給予患者最佳的聯合治療方案（化療、放療和靶向治療等），腫瘤降級降期，爭取達到手術完全切除機會，患者也將生存獲益。梁寒針對沒有腹膜轉移的Ⅳ期胃癌患者采取了轉化治療，采取奧沙利鉑+替吉奧（SOX）方案聯合阿帕替尼口服，其中4例肝轉移進行了根治切除，獲得了生存獲益。對于無法手術的胃癌寡轉移患者，其他局部治療亦可改善胃癌肝轉移患者預后。經導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）可提高肝臟局部藥物濃度，阻斷腫瘤供應血管，進而達到控制肝轉移的效果。有研究發現，接受TACE治療的胃癌肝轉移患者部分緩解率為46.9%，中位生存期為14.7個月，認為對于無法手術的胃癌肝寡轉移患者，TACE是有效方法之一。其他方法如三維適形放射治療（three dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）、立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SBRT）和調強放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）等放療技術，可處理一些位置特殊的轉移灶，抑制局部肝轉移灶腫瘤生長。射頻消融對于一般情況不適宜或拒絕手術的胃癌肝轉移和肝內復發患者，效果顯著。

3.2 肺寡轉移

由于胃癌肺轉移很少侵犯支氣管黏膜，咯血或痰中帶血的發生率較低，且胃癌肺轉移早期無明顯癥狀，胃癌肺轉移難以早期發現。根據尸檢報告，胃癌肺轉移發生率為22%～52%，臨床診斷胃癌肺轉移率為3%～6%，其中孤立性肺結節發生率為0.3%～6.0%。胃癌肺轉移也分為同時性胃癌肺轉移和異時性胃癌肺轉移。對于胃癌肺寡轉移，轉移灶數目未定，但目前認為只要能保證肺轉移灶可切除且可保留足夠的肺功能，均能手術獲益。目前大多數臨床研究集中于胃癌孤立肺轉移，且證實孤立性胃癌肺寡轉移根治性切除術患者可長期獲益。一項回顧性研究發現，胃癌伴孤立性肺轉移切除術后患者的中位生存期為45個月，5年生存率為38.1%。另外一項研究中回顧43例異時性胃癌肺轉移根治術患者，其中82%的患者為孤立性肺轉移，轉移灶平均大小為24 mm，肺轉移灶切除術后中位生存期為29個月。在胃癌肺轉移患者根治性切除術隨訪中發現，區域淋巴結轉移為預后的影響因素，超過一半的胃癌肺轉移患者有淋巴結侵犯，胃癌肺轉移灶切除術中是否行淋巴結清掃目前尚存爭議。有學者發現其他腫瘤肺轉移患者中，聯合縱隔淋巴結清掃并未延長生存期，并且增加術后并發癥風險。另外一些學者發現胸內淋巴結轉移與肺轉移灶切除術患者的無疾病進展生存期相關，清除縱隔淋巴結并進行系統性化療的效果可帶來生存獲益。因此對于胃癌肺寡轉移灶切除術中是否行淋巴結清掃，未來仍需開展隨機對照試驗進一步闡明。

對于胃癌肺寡轉移患者，除肺轉移灶手術外，其他局部治療亦可控制胃癌肺寡轉移。有學者發現肺轉移灶消融術治療安全、有效，一項研究發現肺轉移（包括胃癌肺轉移）患者冷凍消融治療6、12個月的腫瘤控制率分別為96.6%、94.2%，無明顯不良反應。另外一項研究發現，對于30例肺轉移（包括胃癌肺轉移）患者共57個肺轉移灶行SBRT治療的情況，4年生存率為38%。Navarria等也同樣發現SBRT在不同類型腫瘤所致的肺轉移（包括胃癌肺轉移）治療中顯示了較好療效，2年病灶控制率為70%～90%，與肺轉移瘤切除術的療效相當。

3.3 腹膜寡轉移

腹膜轉移是胃癌最常見的轉移方式，約占30%。由于“血-腹膜”屏障的存在，常規的全身治療對于胃癌腹膜轉移效果往往不理想。腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）等技術的興起，使胃癌腹膜轉移生存時間較前明顯改善，但胃癌腹膜轉移患者中位生存期一般仍不超過12個月。腹膜轉移的患者由于治療難度大、治愈可能性低，接受外科治療機會較少。由于腹腔鏡技術的普及，能夠更早發現胃癌腹膜轉移。對于胃癌腹膜寡轉移的患者，減瘤手術（cytoreductive surgery，CRS）聯合HIPEC可以使部分患者獲益，CRS可切除肉眼可見的病灶，HIPEC可清除微小病灶。有學者對28例接受CRS+HIPEC胃癌腹膜寡轉移患者的生存情況進行分析，發現12個月和24個月生存率分別為50%、43%；其中腹膜癌指數（peritoneal carcinomatosis index，PCI）≤20與PCI＞20的患者中位生存時間分別為27.7個月和6.4個月（

P

＜0.01）；另外分層研究中發現完全減瘤（complete cytoreduction respond，CCR）0、CCR1和CCR2～3患者的中位生存時間分別為43.4、9.4、8.3個月。因此對于胃癌腹膜轉移，PCI較小和減瘤指數較低的患者更能生存獲益。CYTO-CHIP臨床研究發現對于CCR0及CCR1的患者，CRS+HIPEC可顯著延長中位生存期；在亞組分析中，PCI較小的患者更容易從CRS+HIPEC治療中獲益。在一項Ⅲ期臨床研究中Yang等將68例胃癌腹膜轉移患者按照1∶1比例分為CRS組和CRS+HIPEC組，結果發現CRS組患者中位生存期為6.5個月，而CRS+HIPEC組患者中位生存期為11.0個月。因此對于胃癌寡轉移患者，CRS聯合HIPEC可獲得生存獲益。

3.4 卵巢寡轉移

胃癌卵巢轉移又被稱為Krukenberg瘤，好發于絕經前女性。胃癌卵巢轉移患者常見癥狀為快速增長的下腹部包塊，胃癌卵巢轉移多表現為雙側，單側以右側多見，胃癌卵巢轉移的其他癥狀還有腹脹、腹痛、腹腔積液等。胃癌卵巢轉移瘤常伴有腹膜轉移，預后較差。對于胃癌單純卵巢轉移的患者，根治性胃切除和卵巢轉移灶切除可延長患者的總生存期，包括胃癌根治性切除、全子宮+雙附件+大網膜切除。其他研究同樣發現原發灶聯合卵巢轉移灶切除+術后輔助化療較單純化療明顯延長患者的生存。因此對于胃癌卵巢寡轉移的患者，以手術為主的綜合治療也可改善患者的預后。

3.5 其他

目前對于胃癌腎上腺轉移、胃癌腦轉移和胃癌骨轉移的臨床報道較少，其中寡轉移更是罕見。并未有此類胃癌寡轉移臨床治療標準方案，多為個案報道，對于此類患者應采取多學科討論制訂個體化治療方案。

尸檢報告顯示胃癌腎上腺轉移發生率為16%～18%，大多數胃癌腎上腺轉移患者通常無癥狀，被發現時多伴有其他部位的轉移。Kim等報道應用外科手術方法可實現孤立性腎上腺轉移患者長期生存。Inderson等報道使用超聲內鏡引導下局部射頻消融可使孤立性胃癌腎上腺轉移灶縮小。

胃癌腦轉移的發生率不到臨床病例的1%，胃癌腦轉移預后較差，中位生存期僅約3個月。研究發現胃癌腦轉移患者中只有44%為單一腦轉移灶，對于胃癌腦寡轉移可行手術、伽馬刀及全腦放射治療等綜合治療，臨床效果待評價。

對于胃癌骨轉移，徐亭等回顧胃癌骨轉移患者的臨床資料，發現胃癌同時性骨轉移占40.3%，胃癌異時性骨轉移占59.7%；多發性骨轉移占82.3%，單發性骨轉移占17.7%。常見轉移部位為脊椎、骨盆、肋骨、鎖骨、四肢骨。胃癌骨轉移患者的中位生存期為5.0個月，1年生存率為14.5%。胃癌骨轉移容易導致病理性骨折和劇烈疼痛等，臨床上對于轉移性骨腫瘤的治療主要是防止出現病理性骨折，減輕患者疼痛，提高患者的生活質量。對于胃癌骨寡轉移患者，對于骨轉移灶，可進行手術切除，以減輕腫瘤負荷。如胃癌骨寡轉移患者伴有疼痛，可通過放療進行止痛治療。

4 小結

胃癌寡轉移是一個相對穩定的早期轉移狀態，表現形式多種多樣，所累及的器官也各不相同，對于胃癌寡轉移患者，應結合傳統影像學檢查及最新分子生物學檢測及早發現；進行以手術為代表的局部治療為主的綜合治療，多科室協作，降低腫瘤負荷，改善局部癥狀，提高患者生存獲益。然而目前胃癌寡轉移研究相對較少，治療的指征及策略仍未達成共識，隨著多項隨機前瞻對照臨床研究的開展，胃癌寡轉移患者將會有更多的治療方案進行選擇。